Alefacept, un farmaco biologico utilizzato in passato per il trattamento della psoriasi, ha mostrato buone potenzialità nel preservare la funzione delle cellule beta nei pazienti con diabete di tipo 1 in uno studio di fase II appena uscito su Lancet, pur non avendo centrato l’obiettivo primario.


Nel trial, chiamato T1DAL, non si è osservata nessuna differenza significativa nella variazione rispetto al basale dei livelli di peptide C a 2 ore dopo 12 mesi (endpoint primario dello studio) tra i pazienti trattati con alefacept e i controlli, trattati con placebo, che hanno mostrato rispettivamente un incremento medio di 0,015 nmol/l dell’AUC del peptide C (IC al 95% da -0,080 a 0,110 ) e una diminuzione di 0,115 nmol/l (IC al 95% da -0.278 a 0047; P = 0,065).


Tuttavia, il trattamento sperimentale ha dato risultati positivi su alcuni endpoint secondari. Infatti, il farmaco ha aumentato significativamente il rilascio di peptide C a 4 ore e ridotto significativamente sia l'uso di insulina sia l’incidenza degli eventi ipoglicemici rispetto al placebo dopo 12 mesi di follow-up.


Inoltre, l’analisi citofluorimetrica ha rivelato una diminuzione delle cellule T effettrici e della memoria, ma non delle cellule T regolatorie (Treg), portando così a un aumento del rapporto tra queste ultime e le cellule T della memoria, che potrebbe plausibilmente indurre una tolleranza immunologica.


La distruzione delle cellule beta del pancreas che secernono insulina è un processo mediato dalle cellule T, nel quale giocano un ruolo di primo piano le cellule T della memoria.


Negli ultimi anni, lo sviluppo di farmaci mirati immunomodulatori ha portato a grandi benefici nel trattamento di molte altre malattie autoimmuni, ma finora questo approccio non aveva dato grossi risultati nel diabete di tipo 1.


Anche se alcuni studi su agenti immunosoppressori hanno mostrato qualche evidenza di preservazione delle beta cellule, alefacept è il primo agente di questo tipo a dimostrarsi in grado di indurre una deplezione delle cellule T effettrici e della memoria centrale, risparmiando le Treg.


Il farmaco si lega a CD2, una proteina della superficie cellulare altamente espressa sulle cellule T della memoria, e agisce bloccando la co-stimolazione delle cellule T, mediata da CD2. Il risultato finale è, appunto, la deplezione delle cellule T effettrici e di quelle della memoria centrale.


Alefacept è stato sviluppato inizialmente come trattamento per la psoriasi a placche, ma è stato ritirato dal mercato nel dicembre 2011.


Prima del suo ritiro, un gruppo internazionale di ricercatori coordinato da Mark Rigby, dell’Indiana University di Indianapolis, aveva iniziato lo studio T1DAL, un trial multicentrico, randomizzato, controllato e in doppio cieco, nel quale sono stati coinvolti 49 pazienti con diabete di tipo 1, arruolati entro 100 giorni dalla diagnosi. 


I partecipanti sono stati sottoposti a due cicli di 3 mesi ciascuno di iniezioni settimanali di alefacept 15 mg o di un placebo, con una pausa di 3 mesi tra un ciclo e l’altro.


Dopo 12 mesi dall’inizio dello studio, nel gruppo alefacept si è osservato un aumento medio dell’AUC del peptide C a 4 h significativamente maggiore che non nel gruppo di controllo (incremento di 0,015 nmol/l contro un decremento di 0,156 nmol/l; P = 0,019).


Un altro endpoint secondario sul quale il farmaco si è dimostrato significativamente superiore al placebo è il fabbisogno di insulina a un anno, che è risultato rispettivamente di 0,36 unità per kg al giorno contro 0,48 (P = 0,02).


Inoltre, rispetto al placebo, alefacept ha causato un numero significativamente inferiore di eventi ipoglicemici:  10,9 eventi per paziente per anno contro 17,3 nei controlli (P < 0,0001).


Non si è osservata, invece, nessuna differenza significativa tra il gruppo in trattamento attivo e quello di controllo nelle concentrazioni medie di emoglobina glicata e nella frequenza e gravità degli eventi avversi.


Il 42% dei pazienti trattati con alefacept e il 56% di quelli trattati con placebo hanno manifestato un evento avverso di grado 3 o 4, ma non sono stati riportati eventi avversi gravi, non si sono verificate infezioni opportunistiche e non ci sono stati casi di sindrome da rilascio di citochine.


La citometria a flusso ha rivelato una riduzione del 25-60% delle cellule T CD4 della memoria centrale (P < 0,001), delle cellule T CD4 effettrici (P = 0,002 ) e di quelle CD8 della memoria centrale (P = 0,003 ) in tutti i momenti di misurazione valutati, senza però alcuna variazione della frequenza delle Treg, che possono bloccare l'autoimmunità.


"Prendendo di mira le maggior parte delle cellule T patogene e risparmiando quelle regolatorie, alefacept potrebbe contribuire a ristabilire uno stato di tolleranza immunitaria, il che potrebbe spiegare la constatazione che una percentuale di pazienti affetti da psoriasi e trattati con alefacept hanno ottenuto una remissione a lungo termine anche dopo aver interrotto la terapia" scrivono i ricercatori.


Il mancato raggiungimento dell’endpoint primario, propongono Rigby e i colleghi, potrebbe essere il risultato di una potenza statistica inadeguata, in quanto il protocollo prevedeva inizialmente l’arruolamento di 66 pazienti, prima che il farmaco fosse ritirato.


Inoltre, argomentano gli autori, la variazione dell’AUC del peptide C a 4 ore, che ha mostrato un aumento significativo nel gruppo trattato col farmaco, può essere un endpoint primario preferibile a quello utilizzato in questo studio e in effetti è stato scelto come outcome primario in un altro studio sul diabete (lo studio AbATE, pubblicato nel luglio scorso su Diabetes care).


"Proponiamo che una deplezione mirata delle cellule T della memoria, comprese quelle effettrici, sia un obiettivo importante delle terapie anti-diabete che agiscono sul sistema immunitario e suggeriamo che un aumento del rapporto tra le cellule Treg e quelle della memoria potrebbe essere un utile biomarker della risposta al trattamento" proseguono i ricercatori.


Un nodo cruciale da chiarire è per quanto tempo durino i benefici di alefacept. “Colpire le cellule T della memoria potrebbe essere una strategia utile contro il diabete di tipo 1, ma sono necessari studi più ampi, con un follow-up più lungo, per confermare il segnale preliminare di efficacia osservato dopo 12 mesi nel nostro studio, nonché per caratterizzare meglio i possibili effetti negativi di questo immunosoppressore” ha aggiunto Rigby.


Nel frattempo, il trial T1DAL sta proseguendo e sono previste altre valutazioni a 18 mesi e 2 anni.


Rigby M, et al. Targeting of memory T cells with alefacept in new-onset type 1 diabetes (T1DAL study): 12 month results of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Diab Endocrinol 2013; DOI: 10.1016/S2213-8587(13)70111-6.
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Alessandra Terzaghi