Bristol-Myers Squibb ha reso noto di aver posto fine allo sviluppo di avagacestat, un farmaco sperimentale in studio per la malattia di Alzheimer. La decisione è stata presa alla luce dei dati non positivi della fase II che hanno indotto l’azienda a non passare alla fase III.
Avagacestat  (BMS-708163) è un inibitore della gamma-secretasi, l'enzima che determina la sintesi del precursore della proteina beta amiloide (APP). Quest'ultimo è un peptide la cui isoforma a 40 e 42 amminoacidi è uno dei principali costituenti le placche di amiloide che si trovano nei pazienti con malattia di Alzheimer.

Nei soggetti sani, attraverso una reazione biologica catalizzata dall'alfa-secretasi, la APP (proteina progenitrice dell'amiloide) produce un peptide innocuo chiamato p3. Per motivi non totalmente chiariti, nei soggetti malati di Alzheimer l'enzima che interviene sull'APP non è l'alfa-secretasi ma una sua variante, la beta-secretasi, che, insieme con la gamma-secretasi catalizza la proteolisi dell’APP e porta alla produzione della beta amiloide. Tale beta amiloide non presenta le caratteristiche biologiche della forma naturale, ma tende a depositarsi in aggregati extracellulari sulla membrana dei neuroni. Queste placche innescano un processo infiammatorio che richiama macrofagi e neutrofili, i quali produrranno citochine, interleuchine e TNF alfa che danneggiano irreversibilmente i neuroni.

L’approccio terapeutico tradizionale alla malattia di Alzheimer prevede l’impiego di anticolinesterasici, di agenti che influenzano la trasmissione glutammatergica, di presidi anti-infiammatori e neuroprotettivi, di statine per ridurre il sovraccarico di amiloide e di farmaci per il trattamento dei sintomi psichiatrici associati al processo neurodegenerativo. A tali misure, negli anni recenti, è stata aggiunta l’immunoterapia anti-amiloide, la terapia cellulare e vari altri trattamenti sperimentali basati sui processi patogenetici noti.

In generale, dopo un entusiasmo iniziale, i nuovi approcci hanno deluso le aspettative; in particolare, l’immunoterapia in topi mutanti con amiloidosi Aβ, che si era rivelata efficace e scevra da rischi negli esperimenti condotti sui modelli murini, dopo un buon esito nella Fase 1 della sperimentazione umana, ha prodotto nella Fase 2 un processo infiammatorio meningoencefalitico che in un caso ha assunto la grave forma della meningite a cellule T, determinando la sospensione della sperimentazione clinica. Come è noto, la sintesi di peptidi β-amiloidi (βA) tossici (di 42-43 aa, βA-42), il cui accumulo è alla base della formazione delle placche, è il processo più studiato come potenziale bersaglio delle terapie farmacologiche.

Uno dei filoni di ricerca terapeutica più promettenti si stimava fosse l’individuazione di inibitori della γ-secretasi ma, dopo un iniziale entusiasmo seguito alla dimostrazione dell’efficacia apparentemente scevra da effetti tossici di alcune molecole in vivo e in vitro, emerse il rischio di gravi effetti collaterali dovuti al blocco della segnalazione legata a Notch, importante non solo nello sviluppo dei neuroblasti ma durante tutta la vita del neurone. Da allora, si è cercato di individuare molecole che  interferiscono con l’enzima non legandosi ai residui di acido aspartico necessari per l’azione su Notch, ma formando un legame con un sito diverso e determinando un cambio di conformazione in grado di prevenire la catalisi necessaria per la sintesi di βA.

Altri due farmaci con lo stesso bersaglio farmacologico avevano però deluso le aspettative inziali. Il primo è semagestat, di Eli Lilly, un inibitore non-selettivo. Due RCT di fase III (2600 soggetti AD) furono sospesi precocemente nel 2010 per accelerazione declino cognitivo nei soggetti trattati rispetto al gruppo placebo. In studi di fase I e II effetti collaterali gastroenterici e dermatologici (Imbimbo et al., 2011)

Poi vi  è begacestat di Wyeth (ora Pfizer), un inibitore selettivo. Nel ratto si vide una riduzione significativa dei livelli di amiloide nel CSF e nel plasma, modulazione dei livelli di amiloide plasmatica nell’uomo dopo singola dose (Martone et al., 2009). Attualmente, il farmaco non pare oggetto di studi.