Per i pazienti con Alzheimer e le loro famiglie, disperati per la mancanza di trattamenti realmente risolutivi contro la malattia, si aprono nuove speranze. Merck & Co. ha, infatti, annunciato l’inizio di un trial di fase II/III denominato EPOCH condotto su MK-893, un inibitore sperimentale della beta secretasi (BACE), condotto in pazienti che soffrono della forma lieve-moderata della patologia.

Se i risultati dello studio saranno positivi, così come lo sono stati i dati della fase pre-clinica, il nuovo farmaco potenzialmente in grado di rallentare o bloccare la progressione dell’Alzheimer potrebbe essere disponibile nel giro di tre/cinque anni. Il medicinale è il primo inibitore di BACE che ha raggiunto la fase avanzata dello sviluppo clinico.

Lo studio EPOCH valuterà la sicurezza di MK-8931 in 200 pazienti e successivamente confronterà l’efficacia di diverse dosi del medicinale, rispetto al placebo in più di 1.700 soggetti con Malattia di Alzheimer. La fase III avrà una durata di 72 settimane.

L’endpoint principale dello studio sarà il cambiamento rispetto al basale di due punteggi di misurazione della gravità della malattia.

Negli studi pre-clinici MK-8931 aveva dimostrato di bloccare la formazione di quasi la totalità delle placche di beta amiloide nel cervello, risultato mai ottenuto con altre molecole.

La beta secretasi è una proteasi aspartica che genera la β-miloide, un peptide che si pensa sia una delle cause dell’insorgenza dell’Alzheimer. L’inibizione di BACE potrebbe quindi prevenire o ritardare l’insorgenza della sindrome di Alzheimer. Delle 2 isoforme di beta secretasi (BACE 1 e BACE 2), la prima è quella espressa nel Sistema Nervoso Centrale. Sono stati prodotti degli inibitori peptidomimetici di BACE 1, che hanno una statina nella loro struttura. Tali inibitori potrebbero rappresentare dei farmaci dotati di un profilo di sicurezza vantaggioso, come suggerito dall’evidenza che i topi knock-out privi di BACE sono vitali ed apparentemente normali.

La via metabolica fisiologica che porta alla produzione di beta-amiloide è quella in cui interviene l’enzima alpha secretasi che avvia il metabolismo di APP ( Amyloid Precursor Protein ) verso la forma non amiloidogenica ossia senza la produzione di fibrille di amiloide.

In condizioni patologiche, prevale l’azione dell’enzima beta secretasi, che interviene nella porzione esterna dell’APP e genera la parte aminoterminale della proteina Abeta; un secondo enzima, gamma secretasi, idrolizza APP all’interno della membrana, generando la porzione carbossiterminale.

La gamma-secretasi è un complesso molecolare costituito da 4 subunità: alpha 1, PEN 2, presenilina e nicastrina. Esso può agire sui frammenti di APP, formando subframmenti di grandezza diversa (da 39 a 43 aminoacidi). Bloccare la beta secretasi potrebbe essere una strategia efficace per inibire la formazione delle placche amiloidi.