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Anemia da nefropatia cronica, daprodustat migliora o mantiene nei livelli target l'emoglobina in pazienti in dialisi o no, senza aumento del rischio cardiovascolare

Sono stati presentati nel corso dell'American Society of Nephrology's Kidney Week 2021 e pubblicati in contemporanea sul "New England Journal of Medicine" i dati di cinque studi di efficacia e sicurezza inclusi nel programma di fase 3 ASCEND (Anaemia Studies in Chronic Kidney Disease: Erythropoiesis via a novel prolyl hydroxylase inhibitor Daprodustat). In particolare, i risultati pi¨ recenti degli studi cardine condotti con daprodustat su pazienti con anemia dovuta a malattia renale cronica (CKD) non in dialisi (ASCEND-ND) e in dialisi (ASCEND -D), confermano le potenzialitÓ di un nuovo trattamento orale per queste popolazioni di pazienti.

Sono stati presentati nel corso dell'American Society of Nephrology's Kidney Week 2021 e pubblicati in contemporanea sul “New England Journal of Medicine” i dati di cinque studi di efficacia e sicurezza inclusi nel programma di fase 3 ASCEND (Anaemia Studies in Chronic Kidney Disease: Erythropoiesis via a novel prolyl hydroxylase inhibitor Daprodustat). In particolare, i risultati più recenti degli studi cardine condotti con daprodustat su pazienti con anemia dovuta a malattia renale cronica (CKD) non in dialisi (ASCEND-ND) e in dialisi (ASCEND -D), confermano le potenzialità di un nuovo trattamento orale per queste popolazioni di pazienti.

Cinque studi di fase 3, il campo di indagine del programma ASCEND
Il programma ASCEND comprende cinque studi di fase III che valutano l'efficacia e la sicurezza di daprodustat nel trattamento dell'anemia dovuta a CKD in tutto il decorso della malattia. Il programma ha arruolato oltre 8.000 pazienti che sono stati trattati per un massimo di 4,26 anni.

I dati dei cinque studi efficacia e sicurezza di fase 3 hanno dimostrato che daprodustat ha migliorato o mantenuto l'emoglobina entro i livelli target, senza aumento del rischio cardiovascolare rispetto allo standard di cura. Daprodustat è stato ben tollerato sia nella popolazione non in dialisi che in quella in dialisi, come valutato nell'analisi primaria.

Meccanismo d’azione del farmaco
Daprodustat è un inibitore sperimentale dell’enzima prolil idrossilasi (PHD, prolyl hydroxylase domain) che regola il fattore inducibile dall’ipossia orale (HIF, hypoxia-inducible factor) e appartiene a una nuova classe di medicinali orali (gli inibitori HIF-PHD) indicati per il trattamento dell'anemia dovuta a malattia renale cronica (CKD) in pazienti adulti non in dialisi e in dialisi.

L'inibizione degli enzimi prolil idrossilasi sensibili all'ossigeno stabilizza i fattori inducibili dall'ipossia, che possono portare alla stimolazione della produzione endogena – ossia alla trascrizione -  dell'eritropoietina (EPO) e di altri geni coinvolti nella correzione dell'anemia, in modo simile agli effetti fisiologici che si verificano nel corpo ad alta quota.

Daprodustat è stato sviluppato sulla base della dimostrazione di come le cellule percepiscono e si adattano alla disponibilità di ossigeno. Una scoperta che ha portato l’assegnazione del Premio Nobel per la Medicina 2019 ai suoi autori: William Kaelin Jr., professore di Medicina all’Università di Harvard e al Dana-Farber Cancer Institute; Sir Peter John Ratcliffe, direttore della Ricerca Clinica al Francis Crick Institute di Londra e del Target Discovery Institute dell’Università di Oxford; Gregg Leonard Semenza, professore di Medicina Genetica alla Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora.

L'anemia è una complicanza importante e frequente della CKD. Tuttavia, è spesso scarsamente diagnosticata e sottotrattata nei pazienti con CKD in fase iniziale, come quelli non in dialisi. Quando non trattata o sottotrattata, l'anemia dovuta a CKD è associata a scarsi esiti clinici e comporta un onere sostanziale sia per i pazienti che per i sistemi sanitari.

Gli studi ASCEND-ND e ASCEND-D, metodi e risultati
Il trial ASCEND-ND (Anaemia Studies in CKD: Erythropoiesis via a Novel PHI Daprodustat-Non-Dialysis) ha arruolato 3.872 pazienti non dipendenti dalla dialisi con anemia associata a CKD che sono stati trasferiti dallo standard di cura (agente stimolante l’eritropoiesi [ESA, Erythropoiesis-Stimulating Agents]) o che non stavano attualmente ricevendo la terapia ESA a ricevere daprodustat o un ESA di controllo (darbepoetina alfa).

Sono stati istituiti protocolli di gestione del ferro su entrambi i bracci dello studio, il quale ha raggiunto i suoi endpoint primari di sicurezza ed efficacia. I risultati hanno mostrato che daprodustat ha migliorato e/o mantenuto in questi pazienti l'emoglobina (Hb) entro il livello target (10-11,5 g/dL) e l'analisi di sicurezza primaria della popolazione ITT (Intention-To-Treat) ha mostrato che daprodustat ha raggiunto la non inferiorità rispetto all’ESA di controllo.

Nello studio ASCEND-D (Anaemia Studies in CKD: Erythropoiesis via a Novel PHI Daprodustat-Dialysis) sono stati arruolati 2.964 pazienti in dialisi con anemia associata a CKD i quali sono stati spostasti a ricevere daprodustat o un controllo ESA da una terapia standard di cura con un ESA iniettabile (epoetina alfa se stavano ricevendo emodialisi o darbepoetina alfa se stavano ricevendo dialisi peritoneale).

Anche in questo caso un protocollo uniforme di gestione del ferro è stato istituito su entrambi i bracci dello studio. Analogamente all’ASCEND-ND, l’ASCEND-D ha raggiunto i suoi endpoint primari di sicurezza ed efficacia. In modo speculare, i risultati hanno mostrato che daprodustat ha migliorato o mantenuto l'Hb entro i livelli target (10-11,5 g/dL) in questi pazienti e l'analisi primaria della sicurezza della popolazione ITT ha mostrato che daprodustat ha raggiunto la non inferiorità rispetto all’ESA di controllo.

Dunque, gli studi ASCEND-ND e ASCEND-D hanno raggiunto ciascuno in modo indipendente i loro endpoint primari di efficacia e sicurezza, dimostrando che daprodustat ha migliorato o mantenuto i pazienti entro il loro intervallo target di Hb.

Non inferiorità alla terapia standard per efficacia e sicurezza
Inoltre, i risultati dell'analisi di sicurezza primaria prespecificata della popolazione ITT hanno mostrato tassi simili di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), definiti come mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale, in modo indipendente all'interno di ciascuno studio.

Nello studio ASCEND-ND, i risultati hanno mostrato un hazard ratio - che riflette il tempo alla prima occorrenza di MACE - di 1,03 (IC 95%, da 0,89 a 1,19), raggiungendo la non inferiorità con il margine prespecificato di non inferenza di 1,25. Nello studio ASCEND-D, i risultati hanno mostrato un analogo hazard ratio di 0,9 (IC 95%, 0,81-1,07), raggiungendo la non inferiorità con il margine predefinito di 1,25.

«Nei pazienti con CKD sottoposti a dialisi, daprodustat non è risultato inferiore alle terapie ESA per quanto riguarda la variazione del livello di Hb rispetto al basale e agli esiti cardiovascolari» ha detto Ajay Singh, nefrologo/ricercatore principale, presidente del Comitato direttivo per il programma ASCEND e decano associato senior per l'educazione medica post-laurea all’Harvard Medical School di Boston.

«Il programma ASCEND» ha aggiunto «è stato progettato per rappresentare la gestione dell'anemia nella pratica clinica attuale e questi risultati forniscono forti prove per aiutare i nefrologi a prendere le giuste decisioni terapeutiche per i loro pazienti».

Ulteriori dati a sostegno dell’uso dell’inibitore HIF-PHD
I dati di altre tre sperimentazioni nell'ambito del programma ASCEND hanno fornito ulteriore sostegno all'uso di daprodustat. In particolare, lo studio ASCEND-TD ha mostrato risultati positivi di efficacia per il dosaggio tre volte alla settimana, oltre al regime di dosaggio una volta al giorno valutato negli studi ASCEND-ND e ASCEND-D, evidenziano nuove opzioni di dosaggio per il farmaco.

Lo studio ASCEND-NHQ – tramite misurazione del punteggio di vitalità SF-36 (determinato dal livello di affaticamento) - ha dimostrato che il trattamento con daprodustat porta a un miglioramento significativo rispetto al placebo in termini di livelli di Hb e qualità della vita dei pazienti non dipendenti dalla dialisi.

Daprodustat ha inoltre mostrato la capacità di mantenere i livelli di Hb nella popolazione in trattamento dialitico ad alto rischio nello studio ASCEND-ID.

Daprodustat è attualmente approvato in Giappone  per i pazienti con anemia renale. Non è approvato in nessun'altra parte del mondo. I risultati del programma ASCEND di fase 3 saranno utilizzati per supportare i depositi normativi presso le autorità sanitarie di tutto il mondo.

L’importanza della fisiologia per lo sviluppo di nuove terapie, nelle parole di un Nobel
«Derivato da decenni di ricerca che indagano su come le cellule percepiscono e si adattano alla disponibilità di ossigeno, è straordinario vedere come questo lavoro sia stato tradotto in prove cliniche positive all'interno del programma ASCEND» ha dichiarato Sir Peter John Radcliffe, uno dei tre assegnatari nel 2019, su decisione dell’Accademia del Karolinska Institutet di Stoccolma, del Premio Nobel per la Medicina (in realtà, come spesso ci si dimentica, “per la fisiologia o la medicina” come stabilì Alfred Nobel fin dal 1901).

«Questi dati dimostrano l'importanza di seguire la scienza e di come una migliore comprensione delle risposte naturali del corpo ci consenta di creare farmaci che possono avere un impatto significativo sulla vita dei pazienti» ha sottolineato Ratcliffe.

Bibliografia:
Singh AK, Carroll K, McMurray JJV, et al. Daprodustat for the Treatment of Anemia in Patients Not Undergoing Dialysis. N Engl J Med. 2021 Nov 5. doi: 10.1056/NEJMoa2113380. [Epub ahead of print] Link

Singh AK, Carroll K, Perkovic V, et al. Daprodustat for the Treatment of Anemia in Patients Undergoing Dialysis. N Engl J Med. 2021 Nov 5. doi: 10.1056/NEJMoa2113379. [Epub ahead of print] Link


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