Approvazione degli studi clinici multicentrici, come ci stiamo preparando in vista del Nuovo Regolamento Europeo

La VHP (Voluntary Harmonization Procedure) è una procedura applicabile su base volontaria per gli studi clinici di fase I-IV, multicentrici, e che sono svolti in più Stati Membri dell'UE. Lo scopo è consentire una valutazione/autorizzazione coordinata, in un'unica soluzione contemporanea per tutti gli Stati coinvolti nella sperimentazione, evitando separate e difformi procedure nazionali. Il modello VHP pilota, di cui si è discusso ieri a Roma in un seminario di aggiornamento dal titolo "Il progetto VHP pilota: esperienze a confronto" a cura del gruppo di Lavoro Medicina Farmaceutica della SSFA (Società di Scienze Farmacologiche Applicate), colma una lacuna del VHP e cioè l'esclusione dei comitati etici (CE) da tale procedura.

La VHP (Voluntary Harmonization Procedure) è una procedura applicabile su base volontaria per gli studi clinici di fase I-IV, multicentrici, e che sono svolti in più Stati Membri dell’UE. Lo scopo è consentire una valutazione/autorizzazione coordinata, in un’unica soluzione contemporanea per tutti gli Stati coinvolti nella sperimentazione, evitando separate e difformi procedure nazionali. Il modello VHP pilota, di cui si è discusso ieri a Roma in un seminario di aggiornamento dal titolo “Il progetto VHP pilota: esperienze a confronto” a cura del gruppo di Lavoro Medicina Farmaceutica della SSFA (Società di Scienze Farmacologiche Applicate), colma una lacuna del VHP e cioè l’esclusione dei comitati etici (CE) da tale procedura.

Perché la procedura VHP?
“Prima del 2004 l’autorizzazione alla sperimentazione clinica seguiva norme nazionali, quindi ogni Stato era autonomo sull’approvazione di uno studio nel proprio Paese” ha sottolineato Massimiliano Sarra, Preclinical and clinical assessor - Research and Clinical Trials Office presso AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). “Successivamente”- ha proseguito Sarra - “l’approccio è cambiato con l’avvento dei nuovi farmaci come i biologici o farmaci mirati per alune forme tumorali o altri ancora per le malattie rare in cui la casistica è per definizione molto ristretta, e quindi per avere dati robusti serve un campione adeguato; per tale motivo le aziende hanno dovuto cercare molti centri in diversi stati UE”.

Questo coinvolgimento di più Stati con normativa disomogenea era un problema che man mano si è cercato di risolvere, a partire dalla direttiva 2001/20/CE che dava un’impronta iniziale sul tipo di regolamento che serviva ma l’approvazione rimaneva ancora una prerogativa nazionale.

Il nuovo regolamento europeo sugli studi clinici, che entrerà in vigore nei primi mesi del 2019, cercherà di superare questi problemi attraverso un’unica domanda ed un’unica autorizzazione valida per tutti gli stati membri. Questo vuol dire che lo sponsor deve preparare una sola documentazione, e la valutazione spetterà ad un solo Paese, e sarà valida in tutti gli altri.

La VHP precede il nuovo regolamento UE: nel 2004 infatti i direttori delle agenzie dei farmaci della UE decisero di costituire il Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) allo scopo di coordinare ed uniformare la conduzione degli studi clinici multinazionali negli stati membri. Il CTFG ha quindi elaborato il documento “Guidance document for sponsors for a Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) for the assessment of multinational Clinical Trial Applications” giunto alla quarta revisione.

La VHP ha lo scopo di consentire la valutazione/autorizzazione coordinata degli studi clinici in un’unica soluzione contemporanea per il vari paesi coinvolti nella sperimentazione e per fare ciò utilizza procedure semplificate come la circolazione dei documenti in formato elettronico fra le autorità nazionali competenti (NCA), in modo da evitare comunicazioni separate tra sponsor e NCAs; definisce una lista di documenti chiara ed armonizzata per tutte le procedure; stabilisce tempi definiti per la valutazione scientifica ed etica dello studio; offre un’unica valutazione scientifica a cui partecipano tutte le NCAs degli Stati membri coinvolti.
Fino al 2013 il ruolo di AIFA in questa procedura è stato molto limitato; nel 2013 l’agenzia è diventata autorità nazionale competente per la valutazione/autorizzazione degli studi clinici. Oggi AIFA è coinvolta in un importante numero di procedure, diventando il secondo stato fra i Paesi EU, preceduta solo da UK.

Per coinvolgere i comitati etici, esclusi dall’iniziale VHP, è stato strutturato un progetto parallelo, VHP plus. L’Italia non ha partecipato a questo progetto ma ha avviato un progetto pilota interno.
Il progetto pilota italiano è partito a metà maggio 2016, sono state fatte 14 procedure, è stata richiesta anche una fase I, che prevede il coinvolgimento dell’ISS e, come ha sottolineato Sarra, “è stata una bella sfida lavorare insieme (AIFA, ISS e CE). La maggior parte delle procedure si sono concluse positivamente”.

Come ha precisato Elisabetta Riva, responsabile dell’Ufficio Ricerche Cliniche dell’Ospedale San Raffaele di Milano “la valutazione tecnico scientifica degli studi clinici secondo VHP pilota viene eseguita da una NCA (Reference-NCA) coinvolta nella sperimentazione che si occupa di redigere un documento (Assessment Report) fruibile per tutte le altre NCAs (Participant-NCAs).

Tale valutazione è di solito accompagnata da una lista di obiezioni che se non risolte dall’Applicant precludono l’autorizzazione dello studio (Ground for Non Acceptance-GNAs).
Tutto ciò preparerà al nuovo regolamento che permetterà un’unica domanda valida in tutti gli Stati: la valutazione sarà uniforme, con una tempistica definita e porterà anche ad una riduzione dei costi.

“L’impegno di Aifa in questo passaggio è un impegno europeo”- ha aggiunto Sarra - “attualmente l’agenzia partecipa al CTFG che nasce sotto la spinta dei capi agenzia per lavorare all’armonizzazione degli studi clinica. Lavoriamo tramite progetti pilota, partecipiamo allo sviluppo del portale europeo. Abbiamo anche un portale nazionale e facciamo attività di formazione”.

Nel progetto VHP pilota, lo sponsor e il CEC (comitato etico coordinatore) decidono volontariamente di partecipare alla valutazione di una singola procedura. AIFA agisce come mediatore tra sponsor e CEC. E’ importante sottolineare che il CEC, aderendo alla procedura, accetta di rispettare i tempi previsti dalla VHP. Se non vengono rispettati, il CEC non potrà concludere la valutazione che sarà finalizzata solo durante la fase nazionale.
La conclusione di ogni fase della VHP viene condivisa con lo sponsor attraverso una specifica comunicazione. I risultati preliminari dello studio pilota mostrano che nel biennio 2016-2017 sono state richieste 14 VHP e 2 emendamenti sostanziali.

Esperienze dei comitati etici e aziendali
Durante il seminario sono state presentate anche alcune esperienze sul VHP pilota da parte del CE dell’Università Sapienza di Roma, dal CE delle provincie di Chieti e Pescara e dal CE dell’Ospedale San Raffaele, in cui sono stati evidenziati i punti di forza di questo nuovo approccio ma anche le debolezze che andrebbero affrontate.
In particolare, le esperienze hanno mostrato una buona collaborazione tra comitati etici (coordinatore e satelliti), AIFA e sponsor rispettando i tempi definite dalla procedura.

I tempi previsti però sono anche il limite più grande evidenziato dai CE: i tempi molto stretti sono emersi come una importante criticità dalla discussione tra i vari partecipanti al seminario. Come ha precisato Riva: “la qualità della valutazione e la salvaguardia del paziente potrebbero essere compromesse da tempi ridotti e dalla possibile riduzione di una valutazione corale/multidisciplinare”.

La velocità dei vari passaggi è però un punto molto apprezzato dalle aziende.
Angelica Toschi, Clinical Project Manager di Novo Nordisk, ha illustrato l’esperienza dell’azienda in cui lavora, sottolineando come negli ultimi anni il numero di studi condotti secondo VHP è aumentato notevolmente e che un elemento molto importante che emerge è la velocità del processo, la rapidità dei vari passaggi fino all’autorizzazione permettendo un risparmio che arriva anche a 4 mesi.
“In 60 giorni la proceduta deve terminare e lo sponsor ha 20 giorni per caricare la sperimentazione- ha evidenziato Rossana Tozzi dell’Ufficio Ricerche Cliniche dell’Ospedale San Raffaele di Milano: “tutto il processo di valutazione più la fase nazionale dovrebbe esaurirsi in 90 giorni”.

“Le linee guida”- ha proseguito Tozzi- “lasciano la libertà alla segreteria per rispettare i tempi, ma il mancato invio del CE alla proposta viene interpretato come rifiuto per quella specifica procedura, non esiste il silenzio assenso e quindi i CE escono dalla sperimentazione per poi esprimersi in fase di valutazione nazionale”.

In conclusione, in vista dell’arrivo del nuovo regolamento europeo sulla sperimentazione clinica (studi fase I-IV), la procedura VHP pilota, che ha incluso il coinvolgimento dei comitati etici, permette di avere dei tempi più rapidi e condivisi per l’autorizzazione con procedure conformi in tutti gli Stati partecipanti alla sperimentazione. Bisogna lavorare su alcune lacune prima dell’inizio del 2019 per rendere il nostro Paese davvero sempre più competitivo.