In tempi recenti, la nefropatia da IgA (IgAN) ha rappresentato una delle principali sfide nella nefrologia clinica, sia per la sua natura autoimmune sia per la scarsità di trattamenti specifici in grado di modificare il decorso della malattia. In questo contesto, Vera Therapeutics ha annunciato risultati di grande rilievo ottenuti con atacicept, un innovativo farmaco sperimentale che ha raggiunto l’endpoint primario nello studio di fase III ORIGIN, segnando un punto di svolta nel trattamento di questa patologia.

Meccanismo d’azione e razionale terapeutico
Atacicept è una proteina di fusione ricombinante che agisce come inibitore duale delle citochine BAFF (B-cell activating factor) e APRIL (A proliferation-inducing ligand). Questi due mediatori sono fondamentali per la sopravvivenza delle cellule B e la produzione di autoanticorpi, processi centrali nella patogenesi di numerose malattie autoimmuni, tra cui la nefropatia da IgA, altre nefropatie autoimmuni e la nefrite lupica. Bloccando simultaneamente BAFF e APRIL, atacicept riduce la stimolazione delle cellule B, limitando così la formazione di immunocomplessi e la deposizione di IgA a livello glomerulare, responsabile del danno renale progressivo tipico della IgAN.

Questo meccanismo d’azione differenzia atacicept da altri agenti in sviluppo, come sibeprenlimab (sibeprenlimab, Otsuka), che agisce esclusivamente sull’APRIL, suggerendo un potenziale beneficio aggiuntivo nella modulazione della risposta immunitaria.

Efficacia clinica: i risultati dello studio ORIGIN
Lo studio ORIGIN, di fase III, ha coinvolto 431 adulti affetti da nefropatia da IgA, randomizzati a ricevere atacicept tramite iniezioni sottocutanee settimanali autogestite oppure placebo. Dopo 36 settimane di trattamento, i pazienti trattati con atacicept hanno mostrato una riduzione della proteinuria (misurata come rapporto proteine/creatinina urinario nelle 24 ore, UPCR) del 46% rispetto al basale e del 42% rispetto al gruppo placebo. Questo risultato ha superato ampiamente la soglia del 30% di riduzione rispetto al placebo, considerata dagli analisti di Jefferies come clinicamente significativa, e rappresenta la più marcata diminuzione di proteinuria mai osservata in uno studio di fase III su pazienti con IgAN.

Richard Lafayette, uno dei principali investigatori dello studio, ha sottolineato l’importanza di questi dati, evidenziando come rappresentino la prima dimostrazione in fase avanzata di una tale entità di riduzione della proteinuria in questa popolazione di pazienti. La proteinuria è riconosciuta come uno dei principali fattori predittivi dell’evoluzione verso l’insufficienza renale terminale nella IgAN, pertanto una sua riduzione significativa assume un valore prognostico rilevante.

Sicurezza e dati a lungo termine
Il profilo di sicurezza di atacicept si è dimostrato paragonabile a quello del placebo nello studio ORIGIN, senza emergere nuovi segnali di tossicità. La tollerabilità favorevole è stata confermata anche dai risultati degli studi di fase IIb, nei quali il trattamento prolungato fino a 96 settimane ha evidenziato benefici sostenuti, non solo in termini di proteinuria, ma anche di stabilizzazione della funzione renale (eGFR) a un ritmo simile a quello osservato nella popolazione generale priva di patologie renali. Inoltre, in questi studi, atacicept ha determinato una riduzione del 66% dei livelli di IgA1 galattosio-deficiente, biomarcatore chiave della malattia, e la risoluzione dell’ematuria nel 75% dei partecipanti. I dati completi sulla funzione renale a due anni saranno disponibili nel 2027 e saranno cruciali per valutare se la riduzione della proteinuria si tradurrà in una reale protezione della funzione renale a lungo termine.

La corsa regolatoria e il confronto con sibeprenlimab 
L’annuncio dei risultati dello studio ORIGIN ha rafforzato la posizione di Vera Therapeutics nella corsa all’approvazione di nuove terapie per la IgAN. L’azienda ha dichiarato l’intenzione di presentare domanda per l’approvazione accelerata alla Fda entro il quarto trimestre del 2025, con l’obiettivo di lanciare atacicept negli Stati Uniti già nel 2026.

Tuttavia, la competizione è serrata: Otsuka Pharmaceutical ha recentemente ottenuto la priority review dalla Fda per sibeprenlimab (sibeprenlimab), un inibitore selettivo di APRIL, sulla base dei risultati positivi dello studio di fase III VISIONARY. La decisione regolatoria su sibeprenlimab è attesa per il 28 novembre 2025, e Otsuka potrebbe quindi arrivare sul mercato circa sei mesi prima di Vera, se l’approvazione sarà concessa.

Gli analisti di Jefferies hanno osservato che, sebbene i dati numerici di Otsuka possano risultare leggermente superiori in alcune analisi, le differenze tra i due studi non appaiono sostanziali al timepoint delle 36 settimane. Il confronto diretto tra i due farmaci, comunque, sarà oggetto di grande attenzione nei prossimi mesi, anche alla luce della presentazione dei dati dettagliati dello studio VISIONARY al congresso dell’European Renal Association (ERA).

Prospettive future e impatto clinico
L’arrivo di nuove terapie mirate come atacicept e sibeprenlimab potrebbe rivoluzionare il trattamento della nefropatia da IgA, offrendo ai pazienti opzioni in grado di agire sui meccanismi patogenetici della malattia e di rallentare la progressione verso l’insufficienza renale. L’approvazione di questi farmaci, attesa tra la fine del 2025 e il 2026, segnerà un cambiamento epocale, con la possibilità di personalizzare la terapia sulla base del profilo immunologico del paziente e della risposta ai trattamenti. L’attenzione della comunità nefrologica resta ora puntata sui dati a lungo termine di efficacia e sicurezza, che saranno determinanti per definire il ruolo di queste nuove molecole nella pratica clinica.

Bibliografia
Lafayette, R., Barbour, S., Israni, R., Wei, X., Eren, N., Floege, J., et al. (2024). A phase 2b, randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of atacicept for treatment of IgA nephropathy. Kidney International. doi:10.1016/j.kint.2024.03.012 Abstract disponibile.
Leggi https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38552841/

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