Cabotegravir/rilpivirina, soppressione virale dell'HIV mantenuta fino alla settimana 96 con iniezione mensile #CROI2020

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L'assunzione orale cronica quotidiana di antiretrovirali può essere salvavita ma anche scomoda, aumentando i rischi di non aderenza e fallimento del trattamento. I risultati presentati al congresso CROI2020 (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) di Boston mostrano che la somministrazione mensile di cabotegravir più rilpivirina è efficace nel mantenere la soppressione virale dell'HIV nel lungo periodo (fino a 96 settimane), non è inferiore allo standard di cura con antiretrovirali giornalieri ed è sicuro e apprezzato dai pazienti. Questi risultati attestano la durabilità della terapia long acting con cabotegravir e ripivirina e supportano il potenziale terapeutico del suo utilizzo mensile.

L’assunzione orale cronica quotidiana di antiretrovirali può essere salvavita ma anche scomoda, aumentando i rischi di non aderenza e fallimento del trattamento. I risultati presentati al congresso CROI2020 (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) di Boston mostrano che la somministrazione mensile di cabotegravir più rilpivirina è efficace nel mantenere la soppressione virale dell’HIV nel lungo periodo (fino a 96 settimane), non è inferiore allo standard di cura con antiretrovirali giornalieri ed è sicuro e apprezzato dai pazienti. Questi risultati attestano la durabilità della terapia long acting con cabotegravir e ripivirina e supportano il potenziale terapeutico del suo utilizzo mensile.

Ne abbiamo parlato in questa audiointervista con il dott. Emanuele Focà, Ricercatore presso il Dipartimento di Malattie Infettive e Tropicali, Università degli Studi di Brescia; ASST Spedali Civili di Brescia

Ascolta "Cabotegravir/rilpivirina: efficacia, sicurezza e vantaggi della somministrazione mensile e bimestrale" su Spreaker.

Nonostante il successo della terapia antiretrovitale orale quotidiana per il trattamento dell'infezione da HIV-1, in alcuni pazienti sussistono ancora problemi. Questi sono legati allo stigma, all'onere della pillola, all’interazioni farmaco-cibo e all’aderenza. Pertanto vi è un notevole interesse nello sviluppo di terapie long acting (LA), con efficacia prolungata nel tempo.

Cabotegravir (CAB), un INSTI (inibitore del trasferimento del filamento di integrasi) e rilpivirina (RPV), un NNRTI (inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidica), sono attualmente in fase di sviluppo come long acting in un regime iniettabile a due farmaci per il mantenimento della soppressione virologica negli individui con HIV-1.

In precedenza, lo studio LATTE-2 ha dimostrato che CAB+RPV long acting somministrato ogni 4 o 8 settimane è in grado di mantenere l’RNA dell'HIV-1 sotto le 50 c/mL per un periodo superiore ai 3 anni.
Lo studio randomizzato controllato di fase 3 FLAIR ha dimostrato che la somministrazione intramuscolare mensile (IM) di CAB+RPV (LA) non è inferiore alla terapia antiretrovirale (ART) orale giornaliera a tre farmaci (dolutegravir/abacavir/lamivudine (DTG/ABC/3TC) nel mantenimento della soppressione virologica alla settimana 48.

Gli importanti risultati dello studio FLAIR presentati al CROI2020 si riferiscono a un tempo ancora più lungo e quindi al mantenimento fino alla settimana 96.
Lo studio FLAIR, multicentrico, randomizzato, di fase 3 in aperto ha valutato il passaggio a CAB+RPV (LA) mensile e in particolare è stata verificata la non inferiorità di questo regime terapeutico rispetto a dolutegravir/abacavir/lamivudina assunti giornalmente (DTG/ABC/3TC[CAR]) in pazienti adulti, virologicamente soppressi, con HIV-1.

I partecipanti naive al trattamento con ART hanno ricevuto la terapia di induzione con regime CAR orale per 20 settimane.
Dopo 16 settimane, i partecipanti con RNA dell’HIV-1 inferiore a 50c/mL sono stati ritenuti idonei ad accedere alla fase di mantenimento (MP) e sono stati randomizzati (1:1) a passare al trattamento long acting o continuare con il regime giornaliero CAR.

Se il partecipante presentava tossicità o intolleranza all’ associazione con DTG/ABC/3TC, era ammesso il trattamento con un altro NRTI alternativo. Partecipanti positivi per HLA-B * 5701 hanno ricevuto dolutegravir più altri due NRTI alternativi (senza abacavir) invece di DTG/ABC/3TC (n=30).
I pazienti del braccio randomizzati con terapia LA hanno ricevuto un carico orale di CAB 30mg + RPV 25mg una volta al giorno per 4 settimane prima di ricevere CAB+RPV (LA) iniettabile mensilmente.

I partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di CAB+RPV (LA) che successivamente si sono ritirati dallo studio FLAIR sono entrati in follow-up a lungo termine per 52 settimane.
L'endpoint primario era il raggiungimento della carica virale pari o superiore a 50c/mL alla settimana 48 (W48) di mantenimento (MP).

Gli endpoint secondari valutati alla settimana MP 96 (W96) includevano la proporzione di pazienti con cariche virali pari o superiori a 50c/mL; quelli con carica virale inferiori a 50c/mL; l’incidenza del fallimento virologico confermato (CVF; due cariche virali consecutive ≥200c/mL); la resistenza genotipica emergente dal trattamento; l’incidenza e la severità degli eventi avversi; la percentuale di interruzione dovuta agli eventi avversi; la soddisfazione del paziente e la qualità della vita.

Dei 629 partecipanti che hanno iniziato la terapia di induzione, 566 sono stati randomizzati al braccio LA o CAR (283/braccio).
L'età media era di 34 anni (11% 50 anni); il 22% era di sesso femminile e il 74% era bianco.
Alla W96, 9 (3,2%) partecipanti in ciascun braccio presentavano HIV-1 RNA pari a 50c/mL, sottolineando la non inferiorità stabilita alla W48.

Durante la fase di mantenimento, le concentrazioni plasmatiche dopo intramuscolo di CAB+RPV (LA) erano comparabili con quelle raggiunte con la somministrazione di efficaci regimi orali.
Il raggiungimento dello stato stazionario per cabotegravir è stato confermato alla settimana 44 e non è stato rivalutato utilizzando i dati fino alla settimana 96.

La rilpivirina non ha raggiunto uno stato stazionario entro la settimana 44 e non è stato rivalutato fino alla settimana 96.
Tuttavia, le concentrazioni pre-dose di RPV sono arrivate al plateau tra la settimana 60 e la settimana 96.

Per il braccio con terapia long acting, il tasso di fallimento virologico confermato è rimasto invariato nel passaggio dalla settimana 48 alla settimana 96 (4 partecipanti [1,4%]); 3 presentavano mutazioni nei domini NNRTI + INSTI e 1 non presentavano mutazioni).
Nel braccio CAR sono stati evidenziati 4 CVF alla settimana 96 (contro 3 della settimana 48); nessuno aveva mutazioni. In entrambi i bracci di trattamento, gli eventi avversi che hanno portato all’abbandono della terapia sono stati rari.

Le reazioni nel sito di iniezione (ISR) sono state le più comuni reazioni avverse al farmaco (86% dei partecipanti al braccio long acting); la loro frequenza è diminuita nel tempo. La durata della ISR mediana è stata di 3 giorni e il 99% era di grado 1 o 2.

Si è verificato un effetto collaterale severo correlato al farmaco nel braccio LA (monoartrite del ginocchio destro) e nessuno nel braccio DTG/ABC/3TC.
Tra la settimana 48 e la settimana 96, 4 partecipanti hanno sospeso il trattamento a causa di eventi avversi (esclusi gli ISR) nel braccio con terapia long acting: 2 per depressione (correlata al farmaco), uno per epatite A e uno per epatite C.

L’ evento avverso più comuni correlato al farmaco (esclusi gli ISR) nel braccio LA è stata la piressia, che si è verificava nel 6% dei partecipanti.
Alla settimana 96, il regime LA era associato a una maggiore soddisfazione del trattamento rispetto al trattamento orale con CAR misurata attraverso il questionario HIVTSQs.

CAB+RPV long acting ha mantenuto la soppressione virale senza ulteriori CVF tra la week 48 e la week 96 ed era non inferiore allo standard di cura orale con antiretrovirali.

Sebbene siano state frequentemente segnalate reazioni nel sito di iniezione con cabotegravir e rilpivirina (LA), raramente hanno portato alla sospensione e la soddisfazione complessiva del trattamento è stata superiore rispetto alla terapia con antiretrovirale. Questi risultati attestano la durabilità della terapia long acting con CAB+RPV e supportano il potenziale terapeutico del suo utilizzo mensile.

Orkin C. et al., Long-acting cabotegravir+rilpivirine for HIV treatment: FLAIR week 96 results. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, poster 0482, March 2020

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