Cilostazolo sembra essere significativamente più efficace dell'aspirina nella prevenzione secondaria dell'ictus e gravato da minori complicanze emorragiche, secondo quanto riportato nello studio giapponese CSPS-2 (Cilostazol Stroke Prevention Study) appena pubblicato online su Lancet Neurology.
Il trial intendeva dimostrare la non inferiorità rispetto alla "vecchia" aspirina del cilostazolo, un inibitore selettivo della fosfodiesterasi IIIA con proprietà antiaggreganti, antitrombotiche e vasodilatanti, ma i risultati sono andati al di là delle aspettative.

Infatti, l'incidenza annua dell'icuts ischemico o emorragico è stata del 2,76% nel gruppo trattato con cilostazolo contro il 3,71% nel gruppo trattato con aspirina (P = 0,0357), mentre le percentuali di eventi emorragici (infarto cerebrale, emorragia cerebrale o emorragia subaracnoidea) sono risultate più che dimezzate con il nuovo antipiastrinico rispetto all'antiaggregante tradizionale (0,77% contro 1,78%; P = 0,0004).

Ma da qui a sostenere l'opportunità di uno switch tout-court dal cilostazolo all'aspirina ce ne corre. Sono gli stessi autori, un team del Tachikawa Hospital di Tokyo, a precisarlo. Nel lavoro si legge infatti che "il cilostazolo può essere raccomandato come opzione terapeutica per la prevenzione dell'ictus in pazienti asiatici con ictus non cardioembolico che possono tollerare un trattamento a lungo termine con questo farmaco" e si suggerisce che i benefici maggiori si potrebbero ottenere nel gruppo a rischio aumentato di eventi emorragici.

Inoltre, nel loro editoriale di commento, Dharam J. Kumbhani, del VA Boston Healthcare System e Deepak L. Bhatt, del Brigham and Women's Hospital di Boston sottolineano che i risultati potrebbero non essere generalizzabili ai pazienti di altre etnie, i quali, per esempio, potrebbero metabolizzare il farmaco in modo diverso dai giapponesi.

Il trial CSPS-2, i cui risultati topline erano stati comunicati lo scorso febbraio al meeting dell'American Stroke Association ha coinvolto circa 300 centri e arruolato 2.757 pazienti tra i 20 e i 79 anni che avevano avuto un ictus cardioembolico (classificato in classe III secondo i criteri NINDS) nei 6 mesi precedenti. I partecipanti sono stati randomizzati al trattamento con cilostazolo (n = 1379) o aspirina (n = 1378) per 1-5 anni e seguiti in media per 29 mesi.

Altro risultato degno di nota, il rischio di ischemico durante il follow-up non è stato significativamente diverso con i due trattamenti, anche se con un trend verso la riduzione a favore di citostazolo ( hazard ratio 0,88 rispetto all'aspirina; IC al 95% 0,65-1,20). D'altro canto, l'inibitore della fosfodiesterasi si è rivelato superiore in un endpoint composito di safety che comprendeva le emorragie cerebrali e subaracnoidee e tutte le emorragie tali da richiedere un ricovero ospedaliero (hazard ratio 0,46; IC al 95% 0,30-0,71).

Con il farmaco in studio si è avuta una maggiore incidenza di effetti collaterali, tra cui tachicardia, cefalea, diarrea, palpitazioni e vertigini. Il 5% dei pazienti del gruppo citostazolo ha abbandonato il trial a causa della cefalea e nel complesso le sospensioni dovute agli eventi avversi sono state più numerose con questo farmaco che con l'aspirina (267 contro 166), con una disparità ancora maggiore considerando gli stop non legati a eventi emorragici (124 contro 12).

Nell'editoriale di accompagnamento, i due commentatori si dicono sorpresi del fatto che un antiaggregante abbia contemporaneamente ridotto gli eventi ischemici, seppur di poco, e contemporaneamente anche quelli emorragici in modo sostanziale. Infatti, tutti gli antipiastrinici più potenti dell'aspirina nel prevenire l'ictus ischemico invariabilmente aumentano il rischio di sanguinamenti. Il risultato di CSPS-2, ipotizzano gli editorialisti, potrebbe essere stato influenzato dalla decisione dei ricercatori giapponesi di censurare i dati successivi alla sospensione del farmaco. Anche l'esclusione dei pazienti con ictus gravi potrebbe limitare la generalizzabilità dei dati.

Altri motivi per frenare gli entusiasmi sul citostazolo, secondo Kumbhani e Bhatt, il maggior costo rispetto all'aspirina e l'incidenza degli effetti collaterali. Nonostante questo, però, secondo i due esperti il farmaco merita di essere ulteriormente testato in trial più ampi e con casistiche più diversificate, perché potrebbe fornire una strada diversa per la prevenzione secondaria dell'ictus al di là della protezione fornita dall'aspirina.
Attualmente, citostazolo è approvato solo per il trattamento della claudicatio intermittens.

Shinohara Y, et al "Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial" Lancet Neurol 2010; DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70198-8.
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Kumbhani D, et al "Secondary prevention of stroke: can we do better than aspirin?" Lancet Neurol 2010; DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70217-9.

Elisa Spelta
Medical Writer

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