Una nuova analisi dello studio EVOLVE, appena presentata a Istanbul al 50° congresso della European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) potrebbe riportare in pista l’agente calciomimetico cinacalcet per il trattamento dei pazienti in dialisi con iperparatiroidismo secondario, nei quali il farmaco sembra ridurre la mortalità.

Lo studio originale, pubblicato l’anno scorso sul New England Journal of Medicine, aveva dato esito opposto, senza centrare il suo endpoint primario. Gli autori di quest’ultima analisi, tuttavia, sostengono che il risultato era scorretto e che non riflette l'effetto del farmaco nella pratica clinica reale.

Presentando il lavoro, Jürgen Floege, professore di nefrologia dell’Università di Aachen, in Germania ha detto che lo studio EVOLVE potrebbe essere stato reso debole da criteri di inclusione troppo restrittivi e dal disegno sperimentale.

Tuttavia, i risultati della nuova analisi sono stati accolti con scetticismo. "Stiamo solo cercando di dare un'interpretazione positiva ai risultati negativi di EVOLVE?" si è chiesto Muhammad Magdi Yaqoob, professore di nefrologia dell'Università di Londra, durante la discussione. Floege ha difeso l'analisi e ha detto che lo studio originale ha la perso significatività statistica per due motivi principali.

"Molti pazienti hanno abbandonato il gruppo di trattamento a cui erano stati assegnati. Se si tiene conto di questo, si vede una riduzione della mortalità del 15%. L'altro problema è che i pazienti del braccio cinacalcet erano mediamente un anno più vecchi di quelli del braccio placebo, e in un paziente in dialisi un anno in più aggiunge un 3,5% in più di mortalità. Quindi, se si aggiustano i dati in base all'età, lo studio diventa positivo e mostra una riduzione del 12% della mortalità " ha replicato Floege.

Per risolvere la questione, l’autore i suoi colleghi hanno effettuato uno studio di propensity-score-matching per determinare l’efficacia di cinacalcet nella pratica clinica e hanno poi confrontato i loro risultati con quelli dello studio EVOLVE.

L’iperparatiroidismo ed altri disturbi del metabolismo dei sali minerali potrebbero contribuire alla calcificazione vascolare. Cinacalcet è un farmaco calciomimetico che potrebbe ridurre la mortalità e gli eventi cardiovascolari in questi pazienti.

Per il loro studio, Floege e gli altri ricercatori  hanno esaminato 10.488 pazienti adulti in emodialisi della coorte prospettica ARO (Analyzing Data, Recognizing Excellence and Optimizing Outcomes). In questi pazienti hanno valutato la propensione a essere trattati con cinacalcet e poi hanno confrontato i pazienti trattati con cinacalcet e quelli non trattati, indipendentemente da una futura esposizione prevista; una metodologia, questa, che secondo i ricercatori mima l’analisi intention-to-treat di uno studio controllato e randomizzato.

Il gruppo ha poi ha utilizzato il metodo dei rischi proporzionali di Cox per determinare l'associazione tra esposizione a cinacalcet e mortalità per qualunque causa e altre tecniche statistiche per valutare l'effetto del crossover dei pazienti.

I ricercatori hanno abbinato 532 pazienti trattati con cinacalcet a 1790 pazienti non trattati con il farmaco. Di questi, il 29% è stato poi trattato successivamente con il calciomimetico. I pazienti sono stati seguiti per una media di 1,92 anni-persona.

Le diverse analisi statistiche hanno tutte evidenziato una riduzione del rischio di mortalità associata al trattamento con il calcio mimetico e le stime dell’effetto del trattamento sulla mortalità per tutte le cause sono risultate simili a quelle calcolate nello studio EVOLVE originale. Per esempio, l’analisi dei rischi proporzionali di Cox ha mostrato un hazard ratio di pari a 1,3 (IC al 95% 0,78-1,35) contro  lo 0,94 (IC al 95% 0,85-1,04) calcolato nello studio EVOLVE originale.

"Abbiamo rispecchiato le difficoltà e gli outcome dello studio EVOLVE nella vita reale" ha detto Floege, sottolineando l’importanza di controllare nella vita reale i risultati di un trial controllato e randomizzato, perché nelle due situazioni possono accadere cose molto diverse. Si sa, infatti, che negli studi clinici gli sperimentatori tendono a usare pazienti più giovani e più sani, che non necessariamente rispecchiano la popolazione in dialisi.

Durante la discussione, Yaqoob ha fatto notare che le analisi statistiche possono diventare così complesse che "anche gli editori delle riviste possono fare fatica a capirle”, punto sui cui molti presenti, tra cui il moderatore della sessione Christoph Wanner (della clinica universitaria di Würzburg in Germania) hanno detto di concordare. L’esperto ha aggiunto che a volte i ricercatori cercano di ‘spremere come limoni’ l’insieme dei dati, cercando di trovare a tutti i costi un risultato positivo quando il trial, come è successo con EVOLVE, non ha centrato l’endpoint primario.