Auxilium Pharmaceuticals ha annunciato oggi i risultati positivi di uno studio di fase IIa sull’impiego della collagenasi di Clostridium histolyticum (CCH) come possibile trattamento di pazienti adulti affetti da capsulite adesiva, nota comunemente come sindrome della spalla congelata o, più semplicemente, ‘spalla congelata’, un particolare tipo di degenerazione periarticolare dolorosa che può arrivare a causare una perdita totale di mobilità dell’articolazione gleno-omerale. Il prodotto è già in commercio in Canada, Usa ed Ue per il trattamento della contrattura di Dupuytren con una corda palpabile.


L’abbinamento della terapia con CCH all’esercizio fisico (che è il trattamento più praticato per questa condizione) ha portato a un miglioramento significativo dell’ampiezza del movimento rispetto alla sola terapia fisica, con un aumento della risposta al crescere della dose.


Adrian Adams, Ceo e presidente di Auxilium, ha dichiarato che il prodotto, se approvato dalle agenzie regolatorie, potrebbe consentire ai pazienti un recupero più rapido della mobilità articolare e un riduzione più veloce del dolore ad esso associato.


Il trial di cui sono stati annunciati i risultati è uno studio di fase IIa in aperto, controllato e dose-ranging volto a valutare la sicurezza e l'efficacia della CCH per il trattamento della capsulite adesiva unilaterale idiopatica di stadio 2 rispetto al solo esercizio fisico praticato dai pazienti del gruppo di controllo.


Lo studio ha coinvolto 50 soggetti adulti di entrambi i sessi arruolati in 11 centri statunitensi. I partecipanti sono stati suddivisi in cinque gruppi da 10 pazienti ciascuno, di cui quattro trattati con un massimo di tre iniezioni extrarticolari praticate sotto guida ecografica con dosaggi diversi di CCH (da 0,29 mg a 0,58 mg in tre diversi volumi: 0,5, 1 o 2 ml)), a intervalli di minimo 21 giorni. Ventinove pazienti del campione (il 72,5%) hanno fatto tre iniezioni di CCH, cinque ne hanno fatte due e sei solo una. Tutti i pazienti sono stati anche istruiti per fare esercizi a casa per la spalla. Il quinto gruppo, quello di controllo, non ha fatto le iniezioni di CCH e ha fatto solo gli esercizi per la spalla a domicilio.


L’endpoint primario dello studio era la variazione (in gradi) rispetto al basale dopo 92 giorni di follow-up della flessione in avanti nella spalla colpita in confronto al gruppo di controllo. In tutte le visite di controllo sono state fatte valutazioni sulla sicurezza, mentre i test di immunogenicità sono stati fatti al momento dello screening e al giorno 92.


Nei due bracci trattati con i dosaggi più alti si è osservato un miglioramento dell’ampiezza della flessione in avanti rispetto al basale significativamente che non nel gruppo di controllo. Il gruppo trattato con la dose più alta (0,58 mg/ml) anche mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale dell’abduzione della spalla rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, si sono osservte tendenze di un miglioramento dell’ampiezza del movimento rispetto ai controlli anche con altri strumenti di valutazione.


In più, con i due dosaggi più alti si è osservato un miglioramento significativo dei punteggi basali del dolore e della funzionalità della spalla (valutati con la American Shoulder and Elbow Surgeons Scale) rispetto al gruppo di controllo (P < 0,05).


Gli eventi avversi correlati al trattamento con la CCH sono stati per lo più lividi localizzati, dolore e gonfiore nella sede dell’iniezione, ematoma e dolore muscolo-scheletrico. Tutti questi eventi si sono risolti senza alcun intervento e sono in linea con quelli già osservati nell’indicazione già approvata del prodotto. Nessun paziente, inoltre, ha abbandonato lo studio a causa di un evento avverso. La risonanza magnetica effettuata al basale e al giorno 92 non ha evidenziato nessuna lesione della cuffia dei rotatori e non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al farmaco.


James Tursi, Chief Medical Officer di Auxilium, ha dichiarato che l’azienda è “molto soddisfatta dei risultati dello studio che dimostrano la presenza di una relazione dose-risposta del trattamento con CCH, un miglioramento significativo di diverse misure dell’ampiezza del movimento e una buona tollerabilità". Forte di questi risultati, Auxilium sta attualmente valutando le varie opzioni per procedere con lo sviluppo del prodotto nel modo più sicuro e ottimale e intende iniziare la fase III di sviluppo nella seconda metà del 2013.


La capsulite adesiva
La capsulite adesiva è una patologia della spalla dolorosa e relativamente comune, caratterizzata da un aumentato ispessimento del collagene capsulare e da una conseguente contrazione capsulare nell’articolazione, ritenuta alla base della perdita di mobilità sia attiva sia passiva della spalla. Via via che la sindrome progredisce, il dolore diventa via via più intenso ed è accompagnato da rigidità e da una riduzione sempre più marcata dell’ampiezza del movimento 


La prevalenza è stimata intorno al 2-5% della popolazione adulta generale, ma  è più alta nei diabetici, nei pazienti con contrattura di Dupuytren e con malattie della tiroide. La malattia tende a esordire tra i 40 e i 60 anni, con una leggera prevalenza nel sesso femminile, e può durare per un periodo compreso tra uno e 3,5 anni, in media per 30 mesi. Spesso si presenta bilateralmente e comunemente colpisce il lato controlaterale anni dopo l’esordio dei sintomi nella prima spalla, ma tipicamente non colpisce la stessa spalla due volte.


La maggior parte dei casi è attualmente gestita in modo conservativo con una terapia fisica prolungata e, di tanto in tanto, con iniezioni di steroidi. Si stima ogni anno siano diagnosticati circa 300.000 casi di capsulite adesiva, di cui il 10% circa è trattato con un intervento invasivo (manipolazione sotto anestesia e/o rilascio atroscopico). In letteratura c’è, tuttavia, una certa confusione sugli outcome a lungo termine dei diversi trattamenti e ognuno comporta rischi diversi dall’altro. Per gestire il dolore si usano spesso farmaci analgesici, ma finora nessuno ha dimostrato di avere alcun impatto sulla malattia, al di là del sollievo sintomatico specifico.


Collagenasi di Clostridium histolyticum
Il prodotto è costituito da una miscela di due collagenasi microbiche con un rapporto di peso ben preciso, estratte e purificate dalla fermentazione del batterio Clostridium histolyticum: la collagenasi AUX-I e la collagenasi AUX-II.
La collagenasi AUX-I fa parte delle collagenasi di Clostridium histolyticum di classe I ed è formata da una sola catena polipeptidica di 1000 aminoacidi, di sequenza nota e con un peso molecolare osservato di 114 kiloDalton (kDa).
La collagenasi AUX-II appartiene invece alle collagenasi di Clostridium histolyticum di classe II ed è formata anch'essa da una singola catena polipeptidica di 1000 aminoacidi, ma di sequenza dedotta e con un peso molecolare osservato di 113 kDa.


Auxilium vende il farmaco negli Usa con il marchio Xiaflex mentre nel resto del mondo ha siglato alleanze con altre due società: Asahi Kasei Pharma Corp (per il Giappone) e Actelion (per Canada, Australia, Brasile e Messico). Quanto all’Europa, dove il prodotto è venduto con il marchio Xiapex, fino a circa un anno e mezzo fa Auxilium aveva un accordo con Pfizer (risalente al 2009) per la sua commercializzazione nel Vecchio Continente. Nel novembre 2012, tuttavia, la multinazionale americana ha deciso di restituire i diritti europei sul farmaco, non più convinta, evidentemente, delle sue potenzialità commerciali.

Alessandra Terzaghi