Le combinazioni di farmaci usati per il trattamento del diabete di tipo 2 hanno effetti ipoglicemizzanti simili, ma mostrano differenze rilevanti in quanto a eventi avversi, stando ai risultati di un’ampia review da poco pubblicata sul sito web degli Annals of Internal Medicine. I dati giustificano la scelta della metformina come terapia di prima linea, ma evidenziano che i benefici e i possibili danni degli antidiabetici nel lungo termine restano incerti.

La review è stata effettuata su richiesta dell’Agency for Healthcare Research and Qualità come aggiornamento di una precedente, eseguita dall’agenzia nel 2007 per confrontare sicurezza ed efficacia degli ipoglicemizzanti orali disponibili all’epoca. Nella nuova analisi sono stati inclusi anche gli studi sugli antidiabetici approvati in seguito da parte dell’Fda.

Gli autori, un gruppo coordinato da Wendy Bennett, della Johns Hopkins University di Baltimora, hanno cercato in letteratura tutti gli studi di confronto testa a testa che hanno valutato sicurezza ed efficacia degli antidiabetici, della durata di almeno 3 mesi e condotti su almeno 40 pazienti affetti da diabete di tipo 2.
I farmaci considerati erano metformina, sulfoniluree di seconda generazione,  tiazolidinedioni, meglitinidi, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) e GLP-1 agonisti, sia in monoterapia sia in combinazione.

Sono stati scelti inoltre studi che includessero outcome clinici intermedi (per esempio, variazioni dei livelli di emoglobina glicata), outcome clinici a lungo termine ed effetti su peso corporeo, livelli lipidici, danno epatico, scompenso cardiaco, cancro, reazioni allergiche e altri eventi avversi gravi. Sono stati così selezionati in totale 140 studi controllati e randomizzati e 26 studi osservazionali.

Dall’analisi dei risultati è emerso che la maggior parte degli antidiabetici considerati riduce i livelli di emoglobina glicata di circa l’1%, sia in monoterapia sia come combinazioni di due farmaci, ma la metformina risulta più efficace degli inibitori della DPP-4. La metformina risulta preferibile rispetto agli altri agenti anche per quanto riguarda l’effetto sul peso corporeo: neutro o addirittura di riduzione nel primo caso, di aumento per tutti gli altri antidiabetici.

Alcuni farmaci, sia da soli sia in combinazione, aumentano poi il rischio di ipoglicemia e di altri eventi avversi rispetto ad altri. Secondo i risultati della review, per esempio, le sulfoniluree aumentano di quattro volte il rischio di ipoglicemia rispetto alla sola metformina e in combinazione con la metformina lo aumentano di cinque volte rispetto ai tiazolidinedioni più metformina. I tiazolidinedioni, invece, aumentano il rischio di scompenso cardiaco rispetto alle sulfoniluree e il rischio di fratture ossee rispetto alla metformina. Quest’ultima, a sua volta, è gravata da un maggior rischio di eventi avverso gastrointestinali, in particolare diarrea, rispetto ai tiazolidinedioni. Dal lavoro emerge inoltre che l’effetto delle combinazioni di due farmaci sul rischio di aumento ponderale ed altri effetti avversi è additivo rispetto a quello delle monoterapie.

Dunque, concludono gli autori della review, a fronte di “differenze limitate per quanto riguarda l’impatto dei livelli di emoglobina glicata, alcune combinazioni di due antidiabetici aumentano il rischio di ipoglicemia e altri eventi avversi rispetto ad altre”. Pertanto, sottolineano i ricercatori, medici e pazienti dovrebbero tenerne conto, all’atto della scelta tra le diverse opzioni terapeutiche disponibili, per poter prendere la decisione migliore caso per caso.

Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: An update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med 2011
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