Uno studio osservazionale, basato sui dati relativi a oltre 800mila parti contenuti in un registro danese, suggerisce che gli antiepilettici di nuova generazione non aumentano il rischio di difetti maggiori alla nascita. Perciò, secondo gli autori, gli antiepilettici più nuovi rappresentano una scelta migliore per il controllo delle crisi in gravidanza rispetto a quelli più vecchi, come il valproato, il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, che sono stati associati a un aumento di circa tre volte del rischio di difetti nel nascituro.

Lo studio, pubblicato il 18 maggio su JAMA, suggerisce in particolare che nelle donne esposte durante il primo trimestre di gravidanza a lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato, gabapentin o levetiracetam non si hanno rischi di difetti maggiori nei neonati rispetto a quelle non trattate con questi farmaci.

Ditte Mølgaard-Nielsen, dello Statens Serum Institut di Copenhagen, prima firma del lavoro, ha dichiarato che lo studio non può in alcun modo considerarsi definitivo a proposito della sicurezza degli antiepilettici di nuova generazione, ma aggiunge un tassello a un mosaico importante ancora da completare.

Attualmente, le donne incinte che fanno uso di questi farmaci sono tra lo 0,2 e lo 0,5%. La maggior parte li assume come terapia anitepilettica, ma alcune per altre indicazioni, quali il disturbo bipolare, l’emicrania e il dolore neuropatico.

Per il loro studio, gli autori danesi hanno analizzato i dati relativi a 837.795 nascite avvenute nel Paese tra il gennaio 1996 e il settembre 2008, identificando 1.532 casi di donne esposte agli antiepilettici di nuova generazione (lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato, gabapentin o levetiracetam) nel primo trimestre di gravidanza. Di queste, in 49 casi si sono osservati difetti alla nascita contro i 19.911 osservati tra le 836.263 donne che non avevano assunto gli antiepilettici quando erano incinte (pari al 3,2% contro il 2,4%). Le stime non aggiustate hanno mostrato un’associazione significativa tra la maggior parte dei nuovi antiepilettici e le anomalie nei nascituri. Tuttavia, aggiustando i dati in base all’utilizzo precedente di antiepilettici di vecchia generazione e alla presenza di epilessia, l’associazione è scomparsa.

Considerando i diversi farmaci separatamente, la frequenza dei difetti alla nascita è stata del 3,7% con lamotrigina (odds ratio aggiustato 1,18; IC al 95% 0,83 – 1,68), del 2,8% con oxcarbazepina (odds ratio aggiustato 0,86; IC al 95% 0,46 – 1,59), e del 4,6% con topiramato (odds ratio aggiustato 1,44; IC al 95% 0,58– 3,58) e dell’1,7% con gabapentin (odds ratio aggiustato 0,53; IC al 95% 0,07 – 3,85). Non vi sono invece stati casi di difetti alla nascita nelle donne trattate con levetiracetam, per il quale non è stato quindi possibile fornire stime di rischio.

L’antiepilettico più prescritto è risultato lamotrigina e la analisi hanno evidenziato che i rischi insiti nel trattamenti con dosi elevate sono maggiori di quelli del trattamento con bassi dosaggi. Infatti, nelle donne che avevano assunto il farmaco alla dose di 250 mg/die o superiore, i ricercatori hanno calcolato un odds ratio aggiustato di difetti nel nascituro pari a 1,29 contro 0,84 nelle donne trattate con dosaggi inferiori.

Kimford Meador, MD, coordinatore dello studio Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs, attualmente in corso, ha espresso complessivamente apprezzamento per lo studio, specie per l’ampiezza del campione del gruppo lamotrigina, mentre ha sottolineato la casistica un po’ troppo ridotta nel caso degli altri farmaci. Secondo il ricercatore, il lavoro danese da informazioni incoraggianti, ma i numeri nel loro insieme sono troppo piccoli per trarre conclusioni definitive. Inoltre, ha rimarcato Meador, non sono stati misurati i livelli ematici dei farmaci e la marcata variabilità individuale nei cambiamenti metabolici durante la gravidanza potrebbe aver nascosto effetti teratogeni legati alla dose. Occorrerà dunque indagare meglio in questa direzione


D. Mølgaard-Nielsen, A. Hviid. Newer-Generation Antiepileptic Drugs and the Risk of Major Birth Defects. JAMA. 2011;305:1996-2002. doi: 10.1001/jama.2011.624
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