COVID-19 Congresso SIMIT2020

Covid-19, quali pazienti possono beneficiare dell'uso di remdesivir? #SIMIT2020

L'antivirale remdesivir è l'unico approvato per il Covid-19. Tale farmaco risulta efficace nell'accelerare la guarigione e ridurre la probabilità di complicanze severe a livello polmonare se somministrato nei pazienti adatti e in specifici stadi della malattia. In un simposio del recente congresso nazionale della Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali (SIMIT) 2020 è stato fatto il punto della situazione.

L’antivirale remdesivir è l’unico approvato per il Covid-19. Tale farmaco risulta efficace nell’accelerare la guarigione e ridurre la probabilità di complicanze severe a livello polmonare se somministrato nei pazienti adatti e in specifici stadi della malattia. In un simposio del recente congresso nazionale della Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali (SIMIT) 2020 è stato fatto il punto della situazione.

«La classificazione degli stadi del Covid-19 ci ha permesso nel tempo di capire che la patologia ha tre stadi, per cui è importante capire in quale stadio è meglio usare i vari farmaci che abbiamo a disposizione. Una prima parte della malattia è guidata dal virus e una seconda parte è guidata dalla tempesta di citochine» ha detto il prof Raffaele Bruno, Ordinario di Malattie Infettive, Università degli Studi di Pavia introducendo la sua relazione al congresso.

Remdesivir ha ricevuto l'approvazione negli adulti e negli adolescenti e in coloro che hanno necessità di una supplementazione di ossigeno. Al momento è l'unico antivirale autorizzato per l’uso nel Covid-19. Agisce come terminatore di catena, inibendo la replicazione virale attraverso l’interruzione precoce della trascrizione. Dal punto di vista della farmacocinetica, il farmaco viene rapidamente metabolizzato e dopo 24 ore si rilevano concentrazioni elevate dei suoi metaboliti in diversi tessuti e apparati (fegato, cuore, intestino e testicoli, tutti con espressione dell’enzima Ace2).

Efficacia e tollerabilità di remdesivir
Lo studio di fase III ACTT-1, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e controllato con placebo su 1163 pazienti aveva come endpoint il tempo di guarigione. Sui dati complessivi remdesivir ha raggiunto la significatività statistica, mentre sulla progressione verso la severità della malattia ha mostrato un trend a suo favore, anche se non significativo.

Nella progressione verso la ventilazione meccanica e il decesso, remdesivir ha mostrato un effetto importante nei pazienti che non hanno supporto di ossigeno (2.6 % vs 6,4% del placebo) ma ha offerto i risultati migliori (8,2% vs 20,2%) in caso di supporto con un basso flusso di ossigeno.

Remdesivir è associato a un tempo più breve di guarigione e la categoria di pazienti più idonea per il suo utilizzo è la numero 5 sulla scala dell’Oms, nei quali ha comportato un 70% di riduzione della mortalità tra i pazienti che avevano necessità di un basso supporto di ossigeno. Se si considera il pool di tutti i pazienti suddiviso nei vari sottogruppi, si osserva che negli appartenenti al primo quartile, ossia i pazienti che hanno meno di sei giorni dall’esordio dei sintomi, remdesivir ha una performance ottimale, a conferma di una sua utilità nelle fasi iniziali della malattia.

Lo studio di Goldman su 402 pazienti randomizzati in rapporto 1:1 il cui endpoint primario era lo stato clinico a 14 giorni in base alla scala ordinaria dell’Oms, ha sancito la bontà del trattamento di cinque giorni di durata rispetto a 10 giorni. I risultati mostrano che il miglioramento clinico così come il tempo alla guarigione e il tasso di mortalità è sempre a favore del trattamento di cinque giorni.

In un trial real life randomizzato che ha confrontato la terapia con remdesivir con il trattamento standard, l’antivirale ha mostrato una significatività statistica nel tempo di guarigione e nella mortalità a 14 giorni (p<0,001 per entrambi).

«È quindi importante valutare la giusta finestra di opportunità per usare questo antivirale e, se consideriamo i tre studi nel loro complesso, risulta che il time point fondamentale è tra l’ottavo e il nono giorno dall'inizio dei sintomi» ha sottolineato Bruno.

Riguardo alla tollerabilità, gli eventi avversi sono stati comunque modesti, senza una grande differenza con il placebo. Un’attenzione particolare va posta ai parametri epatici, vista la presenza di alcuni pazienti con transaminasi elevate, ma livelli enzimatici più elevati o ridotti del normale non modificano l’efficacia e la sicurezza del farmaco nei pazienti con malattia grave da Covid.

Alcuni trial a sfavore della sua utilità
Ci sono però anche studi che negano l'efficacia dell’antivirale, il più importante dei quali è stato “Solidarity”, un trial in aperto che ha coinvolto 405 centri in 30 paesi. Remdesivir è stato confrontato con lo standard of care e l’endpoint primario era la mortalità intraospedaliera. Lo studio non ha rilevato differenze tra il farmaco e i controlli, ma va sottolineata l’assenza delle tempistiche dall’insorgenza dei sintomi alla randomizzazione, fatto che va a discapito del beneficio degli antivirali.

Un altro studio, pubblicato su JAMA, non ha rilevato differenze a 28 giorni per tutte le cause di mortalità, ma se si osserva la totalità dei pazienti, al giorno 11 quelli che avevano ricevuto remdesivir per 5 giorni avevano un’alta probabilità di migliorare il loro stato clinico rispetto alla standard of care (odds ratio 1,65, p=0,02).

«Concludendo possiamo affermare che l'uso ottimale di remdesivir è sicuramente prima che il paziente diventi critico, il farmaco performa meglio in pazienti che sono nella scala ordinaria 5 dell’Oms migliorando l’outcome clinico, aumentando il tempo di guarigione e riducendo la necessità di intubazione» ha concluso Bruno. «Non sembra avere effetti sui pazienti ventilati meccanicamente ma può ridurre la mortalità in quanti vengono trattati in una fase precoce. Se guardiamo tutti gli studi, remdesivir è associato a un 62% di riduzione del rischio di decesso rispetto quando viene comparato allo standard of care senza antivirale».

Bibliografia

Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical–therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020 May; 39(5): 405–407.
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Beigel JH et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1813-1826. 
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Goldman JD et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1827-1837.
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WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2020 Dec 2;NEJMoa2023184. 
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Spinner CD et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Sep 15;324(11):1048-1057. 
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