Daclizumab, efficace fino a 2 anni nella sclerosi multipla, ma con alcuni rischi

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Daclizumab high-yield process (DAC HYP), una formulazione per somministrazione sottocutanea dell’anticorpo monoclonale anti-interleuchina 2 daclizumab, ha dimostrato di essere efficace per almeno 2 anni nello studio SELECTION, che rappresenta l’estensione per il secondo anno dello studio di fase II SELECT. I risultati sono appena stati presentati al congresso dello European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), a Lione.

Buone notizie, dunque. Ma non solo. Nel secondo anno di trattamento, infatti, sono anche emersi problemi di autoimmunità, che potrebbero rappresentare una minaccia per l’ulteriore sviluppo del prodotto e obbligheranno gli sperimentatori a tenere le antenne ben dritte sulla questione.

Lo studio SELECT è il primo dei due studi registrativi che ha valutato gli effetti di un trattamento con DAC HYP per 52 settimane in soggetti affetti da sclerosi multipla recidivante remittente, la forma più comune della malattia. I risultati del trial, presentati al congresso ECTRIMS dell’anno scorso ad Amsterdam, hanno mostrato che il farmaco, somministrato sottocute una volta al mese, ha ridotto in modo significativo il tasso annuale di recidive, fino al 54%, rispetto al gruppo placebo.

Lo studio SELECTION, presentato ora a Lione, evidenzia che l’efficacia si è mantenuta o è addirittura aumentata per la maggior parte delle misure valutate anche prolungando il trattamento di ulteriori 52 settimane.

Nel secondo anno di terapia, però, un paziente è deceduto a causa di un’epatite autoimmune e altri due hanno sviluppato malattie autoimmuni che colpiscono organi vitali, ha spiegato il primo autore dello studio Gavin Giovannoni, della Queen Mary University di Londra.

Di conseguenza, ha aggiunto il ricercatore, il monitoraggio epatico nel programma di sviluppo clinico di DAC HYP è stato rafforzato, ma altri esperti hanno suggerito che il problema sia abbastanza grave da poter compromettere il futuro del farmaco nella sclerosi multipla.

Daclizumab agisce legandosi al recettore CD25, impedendo in questo modo alle cellule T di internalizzare l’IL-2, e si pensa che il conseguente cambiamento di attività del sistema immunitario sia alla base della diminuzione dell’attacco autoimmune sui tessuti nervosi, caratteristico della sclerosi multipla.

Nello studio SELECT, oltre ad aver dimezzato il tasso annuale di recidive rispetto al placebo dopo un anno di trattamento, DAC-HYP ha anche migliorato significativamente altri outcome come l’impatto delle lesioni cerebrali alla risonanza magnetica e la progressione della disabilità.

Alla fine del trial, ai pazienti che hanno completato le 52 settimane di trattamento, è stata offerta la possibilità di partecipare all’estensione del trial per un altro anno, nello studio SELECTION, appunto. I pazienti trattati in origine con placebo nello studio SELECT (170) sono stati randomizzati al trattamento con le stesse due dosi di anticorpo utilizzate nello studio originale (150 o 300 mg, per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane), mentre quelli originariamente in trattamento attivo (347) sono stati anch’essi randomizzati nuovamente in modo da continuare il trattamento con il dosaggio che già stavano assumendo oppure hanno fatto un washout di 24 settimane, per poi riprendere il trattamento con il dosaggio originale per altre 24 settimane.

L'obiettivo, ha spiegato Giovannoni, era triplice: confermare l'efficacia del farmaco nel gruppo placebo originale, valutare la durata dei suoi effetti con il trattamento continuativo e vedere se avrebbe mantenuto la sua efficacia quando ricominciato dopo un’interruzione del trattamento.

Dei 621 pazienti che hanno completato lo studio SELECT, 517 (il 92%) hanno accettato di partecipare all’estensione nello studio SELECTION.

I pazienti del gruppo placebo iniziale avevano mostrato un tasso medio annualizzato di recidiva nello studio SELECT pari 0,434. Quando sono passati a DAC HYP, il tasso di recidiva (ottenuto combinando i dati relativi i due dosaggi) è sceso a 0,179 (IC al 95% 1,23-0,261), pari a una riduzione del 59% (P < 0,001).

Stesso andamento per la progressione della disabilità dopo 3 mesi, che si è osservata in 17 pazienti nel gruppo placebo dello studio SELECT contro solo sette di quelli passati al trattamento con DAC HYP nella fase di estensione (P = 0,033).

Lo sviluppo di nuove lesioni in T2 alla risonanza magnetica o l’ampliamento di quelle già esistenti è diminuito del 74%, e quello di nuove lesioni captanti il gadolinio in T1 dell’86% dopo il passaggio al trattamento attivo.

Nei pazienti trattati continuativamente con daclizumab, il tasso annualizzato di recidiva e il rallentamento della progressione della disabilità visti in SELECT si sono mantenuti anche nello studio SELECTION. Inoltre, la percentuale di lesioni nuove o ampliate in T2 è diminuita leggermente, ma in modo significativo (P = 0,032) durante nel secondo anno di trattamento.

Infine, nei pazienti sottoposti al washout di 24 settimane e poi trattati di nuovo con DAC HYP, il numero di lesioni captanti il gadolinio è tornato a livelli circa tre volte superiori rispetto a quelli osservati alla fine dello studio SELECT, ma è comunque rimasto inferiore rispetto al valore iniziale. Inoltre, alla fine dello studio SELECTION, quando questi pazienti avevano ripreso il trattamento con l’anticorpo da 6 mesi, la conta delle lesioni è tornata a livelli simili a quelli raggiunti alla fine del primo anno di trattamento.

Giovannoni ha anche riferito che la conta delle cellule NK CD56bright, una misura di laboratorio del trattamento con DAC HYP, era aumentata di circa 10 volte rispetto al basale alla fine dello studio SELECT ma si è poi stabilizzata nel gruppo di pazienti che hanno continuato il trattamento con l’anticorpo durante l’estensione. Questo dato, secondo il ricercatore, indicherebbe che l’effetto massimo del farmaco potrebbe non essere mantenuto fino alla fine del secondo anno di trattamento.

Come nella maggior parte dei trial sulla sclerosi multipla, gli eventi avversi sono sati comuni, ma quelli gravi (escluse le ricadute) no, con un’incidenza compresa tra il 5% e l'8% in ciascun braccio di trattamento.

Tra i 517 pazienti trattati nello studio SELECTION sono stati segnalati 13 infezioni gravi, sei eventi avversi cutanei, otto casi di aumento delle tranasaminasi epatiche oltre cinque volte il limite superiore della norma, un cancro e tre casi di attacchi autoimmuni.

Mark Freedman, dell'Università di Ottawa, non coinvolto nei due studi, ha detto che il problema dell’autoimmunità emerso nel secondo anno di terapia potrebbe rappresentare un ostacolo all’approvazione del farmaco e si è detto leggermente scoraggiato per via del fatto che non riguarda un solo organo.

Il neurologo ha fatto notare che la propensione a indurre malattie autoimmuni della tiroide (prevalentemente la malattia di Graves) di alemtuzumab, un altro anticorpo sperimentale contro la sclerosi multipla, non ha portato a interrompere lo sviluppo di questo agente. Ma queste patologie, ha anche sottolineato, sono meno gravi delle malattie autoimmuni epatiche e renale emerse nello studio su daclizumab.

In ogni caso, lo sviluppo di DAC HYP sta proseguendo. Il biologico è attualmente in sperimentazione nello studio di fase III DECIDE, che ne sta valutando efficacia e sicurezza come monoterapia in un’unica somministrazione sottocutanea mensile rispetto al trattamento con interferone beta 1-a. Lo studio prevede l’arruolamento di circa 1500 pazienti e dovrebbe terminare nel 2014.

G. Giovannoni, et al. Primary results of the SELECTION trial of daclizumab HYP in relapsing multiple sclerosis. ECTRIMS 2012; abstract 169.
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Alessandra Terzaghi