Il farmaco sperimentale ataluren ha dato risultati incoraggianti nel trattamento di alcuni pazienti con fibrosi cistica portatori di una mutazione nonsenso in uno studio multicentrico internazionale di fase III, appena pubblicato su Lancet Respiratory Medicine.

Sviluppato da PCT Therapeutics, ataluren è una terapia di ripristino proteico ideata per permettere la produzione della proteina funzionante in pazienti con difetti genetici causati da una mutazione nonsenso, che comporta l’arresto prematuro della trascrizione del gene mutato e quindi la sintesi di una proteina ‘tronca’, più corta di quella normale, e difettosa. Le mutazioni nonsenso sono causa della malattia nel 10% dei pazienti con fibrosi cistica.

Questo agente è stato bocciato a inizio anno dal Chmp dell’Ema come trattamento della distrofia muscolare di Duchenne, ma i risultati incoraggianti ottenuti ora nella fibrosi cistica potrebbero rialzarne le quotazioni.

I dati dello studio dimostrano una tendenza positiva per quanto riguarda l’endpoint primario, rappresentato dalla variazione della funzionalità polmonare, misurata come variazione del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1, valutato in termini di percentuale sul teorico) rispetto al basale dopo 48 settimane sia sul fronte dell’endpoint secondario principale, rappresentato dal tasso di esacerbazioni polmonari.

Secondo gli autori, l’insieme dei dati di questo studio, tra cui anche dati retrospettivi e analisi sui sottogruppi, consente di concludere che ataluren è attivo e ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi rispetto al placebo.

“I dati di questo studio sono complessivamente promettenti. I pazienti trattati con ataluren hanno avuto un minor numero di esacerbazioni polmonari e hanno mostrato una stabilizzazione del FEV1, in particolare nel sottogruppo di pazienti non in terapia cronica con aminoglicosidi per via inalatoria” dichiara Michael Konstan, autore principale dello studio e direttore dell’Dipartimento di Pediatria presso la Case Western Reserve University (CWRU) di Cleveland, in un comunicato stampa

“Tale stabilizzazione della malattia è un importante endpoint clinico, specie per questa popolazione di pazienti che ha una delle forme più gravi di fibrosi cistica. I pazienti con mutazioni nonsenso non producono nessuna proteina CFTR funzionale e quindi hanno di solito una forma più grave di malattia. I trattamenti attualmente disponibili per questi pazienti mirano ad alleviare i sintomi e ridurre le infezioni, mentre ataluren agisce sulle cause della malattia" ha spiegato il ricercatore.

Lo studio è un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, al quale hanno preso parte 36 centri di 11 Paesi, che hanno arruolato in tutto 238 pazienti, di cui 232 trattati in rapporto 1:1 con ataluren (10 mg/kg la mattina, 10 mg/kg a mezzogiorno e 20 mg/kg la sera) o placebo per 48 settimane

L'endpoint primario, rappresentato dalla variazione relativa rispetto al basale del FEV1 (percentuale del valore teorico) a 48 settimane,, ha mostrato un trend positivo a favore di ataluren rispetto al placebo, con  un effetto maggiore nei pazienti non trattati in maniera continuativa con tobramicina per via inalatoria.

Nella popolazione intent- to-treat si è registrata una differenza del 3% nella variazione rispetto al basale del FEV1 tra il gruppo ataluren e il gruppo placebo alla settimana 48 (-2,5% nel gruppo ataluren contro - 5,5% nel gruppo placebo; P = 0,12).

Un'analisi della variazione rispetto al basale del FEV1 per tutte le visite effettuate durante lo studio dopo quella iniziale ha dimostrato una differenza media tra ataluren e placebo del 2,5% (-1,8% con ataluren contro - 4,3% nel gruppo placebo; P = 0,048).

Inoltre, nel gruppo ataluren le esacerbazioni polmonari sono state il 23% in meno che nel gruppo placebo, ma questa differenza non è statisticamente significativa (P = 0,0992).

Tuttavia, un’analisi post hoc sul sottogruppo di pazienti non in terapia cronica con tobramicina per via inalatoria ha mostrato una differenza del 5,7% della variazione rispetto al basale del FEV1 a favore di  ataluren (rispettivamente -0,7% contro -6,4% nel braccio placebo; P nominale = 0,0082). In aggiunta, in questo sottogruppo le esacerbazioni polmonari sono state il 40% in meno nel gruppo in trattamento attivo (P nominale = 0,0061).

I benefici osservati in diversi endpoint nel sottogruppo di pazienti non in terapia cronica con tobramicina per via inalatoria, così come i test post-hoc in vitro, indicano la presenza di un’interazione farmacologica tra gli antibiotici aminoglicosidici e ataluren e convalidano l'ipotesi che tobramicina per via inalatoria possa interferire con il meccanismo d'azione di ataluren.

I profili di sicurezza sono apparsi simili nei due gruppi di trattamento e indicano che ataluren è stato generalmente ben tollerato. L'incidenza complessiva degli eventi avversi alla settimana 48 è risultata simile nel gruppo in trattamento attivo e nel gruppo placebo, tranne che per un rialzo della creatinina sierica, che ha avuto una frequenza del 15% con ataluren contro meno dell’1% con il placebo.

In ogni caso, la maggior parte degli eventi avversi manifestatisi durante il trattamento è stata di natura lieve (di grado 1) o moderata (di grado 2 ) e non sono stati segnalati né eventi avversi potenzialmente fatali né decessi.

Gli eventi avversi più gravi riportati in questo studio sono stati le esacerbazioni polmonari della fibrosi cistica e sono stati considerati estranei al trattamento con ataluren.

Incoraggiata dai dati del trial, PCT Therapeutics, intende ora dare il via entro la fine dell'anno a uno studio di conferma su ataluren in pazienti con fiborsa cistica portatori di mutazioni non senso non trattati in modo cronico con tobramicina per via inalatoria.


E. Kerem, et al. Ataluren for the treatment of nonsense-mutation cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet Respiratory Medicine, 2014; doi: 10.1016/S2213-2600(14)70100-6.
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Alessandra Terzaghi