Defibrotide migliora gli outcome nella malattia veno-occlusiva epatica post-trapianto di staminali

Defibrotide ha migliorato la sopravvivenza a 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche nei pazienti che hanno sviluppato malattia veno-occlusiva epatica (una complicanza potenzialmente fatale del trapianto) in uno studio di fase III che ha confrontato i partecipanti alla sperimentazione con controlli storici. Il lavoro è stato pubblicato di recente su Blood.

Defibrotide ha migliorato la sopravvivenza a 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche nei pazienti che hanno sviluppato malattia veno-occlusiva epatica (una complicanza potenzialmente fatale del trapianto) in uno studio di fase III che ha confrontato i partecipanti alla sperimentazione con controlli storici. Il lavoro è stato pubblicato di recente su Blood.

Sopravvivenza a 100 giorni e risposte complete superiori
Dei 102 pazienti arruolati e trattati con defibrotide, 39 (il 38,2%) erano vivi 100 giorni dopo il trapianto contro 8 (il 25%) dei 32 controlli storici. La differenza tra i due gruppi (aggiustata in base alla propensione) è risultata del 23% (IC al 95,1% 5,2%-40,8%; P = 0,0109). A 180 giorni dal trapianto, tuttavia, la differenza di sopravvivenza tra i due gruppi non è risultata significativa.

Inoltre, il giorno 100 post-trapianto si è osservata una risposta completa nel 25,5% dei pazienti del gruppo defibrotide, a fronte del 12,5% del gruppo di controllo storico, con una differenza aggiustata fra i due gruppi del 19% (IC al 95,1% 3,5-34,6%; P = 0,0160). La risposta completa è risultata duratura in 22 pazienti su 26 nel gruppo trattato con defibrotide, mentre tra i controlli la risposta completa è stata limitata a due pazienti, impossibile da valutare in un paziente e duratura in un paziente.

Defibrotide è un derivato dell'acido desossiribonucleico a singolo filamento che stabilizza le cellule endoteliali danneggiate e previene ulteriori danni delle cellule endoteliali. Il farmaco è stato approvato nel 2014 dalla European Medicines Agency, mentre negli Stati Uniti ha ricevuto la designazione Fast Track dalla Food and Drug Administration e la domanda di approvazione è attualmente all’esame dell’agenzia, che dovrebbe esprimersi in merito entro il 31 marzo 2016.

La malattia veno-occlusiva epatica, nota anche come sindrome ostruttiva sinusoidale, è caratterizzata da epatomegalia, ittero, aumento rapido di peso, ritenzione di liquidi e ascite. Al momento non esistono terapie approvate per questa complicanza severa del trapianto, gravata da una mortalità compresa tra il 75% e l’85%.

"In questo contesto, defibrotide offre un'opzione di trattamento promettente per pazienti che presentano un grosso bisogno medico non soddisfatto" scrivono gli autori, coordinati da Paul G. Richardson, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston.

Studio multicentrico di confronto con controlli storici
Lo studio di Richardson e i colleghi è un trial multicentrico in aperto nel quale sono stati arruolati tra il 2006 al 2008 102 pazienti adulti e pediatrici che avevano sviluppato malattia veno-occlusiva epatica e insufficienza multiorgano dopo il trapianto di cellule staminali. I partecipanti sono stati trattati con defibrotide 25 mg/kg/die per via endovenosa in quattro dosi frazionate per un minimo di 21 giorni. Il trattamento è continuato oltre i 21 giorni fino alla risoluzione della malattia veno-occlusiva o fino a quando il paziente è stato dimesso dall'ospedale.

Per identificare i controlli storici, gli autori hanno analizzato 6867 cartelle cliniche di pazienti ricoverati e sottoposi al trapianto di cellule staminali tra il 1995 e il 2007, selezionando in questo gruppo 32 controlli storici. La maggior parte (21 su 32) è stata diagnosticata nel periodo 2000-2006 e gli altri 11 prima del 2000. I controlli storici sono stati selezionati da un comitato di revisione medica indipendente e soddisfacevano gli stessi criteri di inclusione del pazienti del gruppo trattato con defibrotide.

Dato che l’arruolamento per il gruppo defibrotide e lo screening per controlli storici sono stati fatti negli stessi centri in periodi di tempo simili, è probabile che anche la gestione del paziente e la terapia di supporto praticata siano state simili per i due gruppi. I punteggi di propensione sono stati inclusi nell'analisi in modo da tenere conto dei fattori prognostici che non erano bilanciati nel gruppo in trattamento e quello di controllo, tra cui l’uso del ventilatore e la dipendenza di dialisi all'inizio dello studio, un’età superiore o inferiore a 16 anni, un trapianto precedente (0 vs 1) e un trapianto allogenico oppure autologo.

Buona la tollerabilità
Il farmaco è stato generalmente ben tollerato, con una tossicità gestibile. L'ipotensione è stato l'evento avverso più comune riportato nel gruppo trattato con defibrotide e in quello di controllo (39% e 50%), seguito dalla diarrea (rispettivamente 23,5% e 37,5%). Comuni anche gli eventi avversi emorragici, che hanno avuto comunque un’incidenza simile nei due gruppi (64% e 75%, rispettivamente).

P.G. Richardson, et al. Phase 3 trial of defibrotide for the treatment of severe veno-occlusive disease and multi-organ failure. Blood. 2016;doi: 10.1182/blood-2015-10-676924.
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