Degenerazione maculare: brolucizumab meglio di aflibercept nella riduzione del fluido retinico

In occasione del congresso annuale dell'American Academy of Ophthalmology di Chicago, sono stati presentati nuovo dati a due anni di uno studio di fase III condotto con brolucizumab che confermano i risultati positivi del primo anno.

In occasione del congresso annuale dell'American Academy of Ophthalmology di Chicago, sono stati presentati nuovo dati a due anni di uno studio di fase III condotto con brolucizumab che confermano i risultati positivi del primo anno. Brolucizumab ha raggiunto il suo endpoint primario di non inferiorità rispetto ad aflibercept nella migliore acuità visiva corretta (BCVA, best corrected visual acuity) e ha dimostrato la superiorità nei risultati retinici chiave ad un anno (48 settimane).

Gli endpoint secondari a due anni (96 settimane) hanno confermato la superiorità di brolucizumab 6 mg nella riduzione del fluido retinico, un importante marcatore dell’attività di malattia nei pazienti con degenerazione maculare senile neovascolare (nAMD, neovascular age-related macular degeneration).

Circa 20-25 milioni di persone sono affette da nAMD, una malattia nota anche come AMD “umida”, una delle principali cause di cecità a livello globale.

I risultati a due anni degli studi clinici HAWK e HARRIER hanno dimostrato che un numero inferiore di pazienti con nAMD ha presentato fluido intra-retinico (IRF, intra-retinal fluid) e/o fluido sotto-retinico (SRF, sub-retinal fluid) – due indicatori chiave utilizzati dai medici per stabilire la frequenza delle iniezioni nella pratica clinica – con brolucizumab 6 mg rispetto ad aflibercept alla settimana 96 [24% per brolucizumab 6 mg vs 37% per aflibercept in HAWK (p = 0,0001); rispettivamente 24% vs 39% in HARRIER (p <0,0001)].

Inoltre, i pazienti trattati con brolucizumab 6 mg hanno continuato a dimostrare una riduzione dello spessore retinico centrale (CST, central subfield thickness) alla settimana 961. Nella nAMD, un aumento del CST costituisce un’importante misura di accumulo anomalo di liquidi e di edema, e può determinare una riduzione della vista. Le riduzioni assolute di CST dal basale sono state -175 μm per brolucizumab 6 mg vs -149 μm per aflibercept nello studio HAWK (p = 0,0057) e rispettivamente -198 μm vs -155 μm nello studio HARRIER (p <0,0001).

In più, alla settimana 96, un minor numero di pazienti con brolucizumab 6 mg ha presentato fluido accumulato al di sotto dell’epitelio pigmentato-retinico (sub-RPE) (11% per brolucizumab 6 mg vs 15% per aflibercept in HAWK, rispettivamente 17% vs 22% in HARRIER)1. Inoltre, dei pazienti trattati con brolucizumab 6 mg che hanno completato con successo il primo anno con un intervallo di dosaggio di 12 settimane, l’82% in HAWK e il 75% in HARRIER sono stati mantenuti nell’intervallo di dosaggio di 12 settimane anche nel secondo anno.

“Questi risultati a due anni confermano gli eccellenti dati a un anno per brolucizumab nella riduzione del fluido retinico, un obiettivo chiave per i medici che trattano i pazienti con nAMD”, ha dichiarato il Dr. Pravin U. Dugel, Managing Partner, Retinal Consultants of Arizona, Clinical Professor presso il Roski Eye Institute della Keck School of Medicine, University of Southern California e Principal Investigator di entrambi gli studi. “Questi risultati coerenti continuano a supportare brolucizumab come potenziale nuovo trattamento per i pazienti con nAMD”.

Come annunciato, HAWK e HARRIER hanno raggiunto il loro endpoint primario di non inferiorità nella variazione media di BCVA alla settimana 48 di brolucizumab rispetto ad aflibercept2. Brolucizumab ha mantenuto robusti guadagni visivi nel secondo anno, con una variazione media di BCVA di 5,9 lettere per brolucizumab 6 mg vs 5,3 lettere per aflibercept nello studio HAWK e rispettivamente 6,1 lettere vs 6,6 lettere nello studio HARRIER.

Alla settimana 96 non sono state identificate nuove tipologie di eventi avversi non segnalate in precedenza, e brolucizumab ha continuato a essere paragonabile ad aflibercept, con un’incidenza complessiva di eventi avversi equilibrata tra tutti i bracci di trattamento in entrambi gli studi1. Gli eventi avversi oculari più frequenti (≥5% dei pazienti in qualsiasi braccio di trattamento) sono stati riduzione dell’acuità visiva, emorragia congiuntivale, corpi mobili vitreali, dolore oculare, secchezza oculare, emorragia retinica, cataratta e distacco del vitreo. Gli eventi avversi non oculari più frequenti sono stati quelli tipicamente segnalati in una popolazione di pazienti con nAMD; non ci sono state differenze degne di nota tra i bracci di trattamento.

Questi nuovi dati a 96 settimane – basati su endpoint secondari predefiniti degli studi HAWK e HARRIER – sono stati presentati al convegno annuale 2018 dell’American Academy of Ophthalmology (AAO) in forma di follow-up dei dati a un anno presentati a novembre 2017.

Brolucizumab (RTH258)
Brolucizumab (RTH258) è un frammento di anticorpo umanizzato a singola catena (scFv, single-chain antibody fragment), il più avanzato clinicamente, che ha raggiunto questa fase di sviluppo. I frammenti di anticorpi a singola catena sono molto ricercati nello sviluppo dei farmaci, per le loro piccole dimensioni, l’ottima penetrazione tissutale, la rapida clearance dalla circolazione sistemica e le loro caratteristiche posologiche.

L’innovativa struttura brevettata consiste in una piccola molecola (26 kDa) dotata di una elevata affinità e una potente inibizione verso tutte le isoforme VEGF-A. Negli studi preclinici, brolucizumab ha inibito l’attivazione dei recettori VEGF attraverso la prevenzione dell’interazione ligando-recettore. L’aumento del segnale attraverso il pathway del VEGF è associato ad angiogenesi oculare patologica e a edema retinico10. L’inibizione del pathway del VEGF ha dimostrato di bloccare la crescita delle lesioni neovascolari, di risolvere l’edema retinico e di migliorare la visione nei pazienti con malattie vascolari corioretiniche.

La degenerazione maculare senile neovascolare (nAMD o AMD “umida”)
La nAMD colpisce circa 20-25 milioni di persone in tutto il mondo ed è la causa principale di grave perdita della vista e cecità legale nelle persone sopra i 65 anni in Nord America, Europa, Australia e Asia. La nAMD insorge quando sotto la macula – l’area della retina responsabile di una nitida visione centrale – si formano e proliferano vasi sanguigni anomali. Questi vasi sono fragili e perdono liquido e sangue, disgregando la normale architettura retinica e causando infine danni ai tessuti.

I primi sintomi di nAMD includono visione distorta, o metamorfopsia, e difficoltà a vedere gli oggetti in maniera definita. Una rapida diagnosi e un intervento tempestivo sono essenziali. Con il progresso della malattia, i danni alle cellule aumentano, riducendo ulteriormente la qualità della visione. Questo può determinare una completa perdita della visione centrale, lasciando il paziente incapace di leggere, guidare o riconoscere volti familiari14. In assenza di trattamento, la vista può deteriorarsi rapidamente.