Degenerazione maculare senile neovascolare, brolucizumab migliore acuità visiva corretta (BCVA)

Il farmaco sperimentale RTH258 (brolucizumab) 6 mg ha raggiunto l'endpoint primario e secondario in due studi di Fase III, HAWK e HARRIER. Anche brolucizumab 3 mg, valutato nello studio HAWK, ha raggiunto questi endpoint. Questi studi registrativi hanno arruolato oltre 1800 pazienti con degenerazione maculare senile neovascolare (nAMD, neovascular age-related macular degeneration) in 400 centri in tutto il mondo, di cui 11 in Italia.

Il farmaco sperimentale RTH258 (brolucizumab) 6 mg ha raggiunto l’endpoint primario e secondario in due studi di Fase III, HAWK e HARRIER. Anche brolucizumab 3 mg, valutato nello studio HAWK, ha raggiunto questi endpoint. Questi studi registrativi hanno arruolato oltre 1800 pazienti con degenerazione maculare senile neovascolare (nAMD, neovascular age-related macular degeneration) in 400 centri in tutto il mondo, di cui 11 in Italia.

L’endpoint primario e secondario di efficacia erano rispettivamente la non inferiorità di brolucizumab verso aflibercept nella variazione mediana della miglior acuità visiva corretta (BCVA, best-corrected visual acuity) dal basale alla settimana 48 e la media del cambiamento medio nel periodo della settimana 36 e la 48, rispettivamente. Entrambi gli endpoint sono stati raggiunti con valori altamente significativi. Brolucizumab è stato generalmente ben tollerato, con tassi complessivi di eventi avversi oculari e non oculari (sistemici) comparabili a quelli di aflibercept.

Brolucizumab ha dimostrato un’efficacia duratura rispetto ad aflibercept somministrato ogni otto settimane. La maggior parte dei pazienti – il 57% nello studio HAWK e il 52% nello studio HARRIER – è stata mantenuta esclusivamente con un regime di somministrazione ogni 12 settimane (q12w) subito dopo la fase di carico e fino alla settimana 48.

L’analisi dettagliata dei dati è ancora in corso e sarà presentata nei prossimi congressi scientifici. Brolucizumab è un anticorpo a singola catena altamente innovativo, che permette di ottenere nell’occhio concentrazioni di anticorpo molto più elevate rispetto alle terapie approvate. Considerata la complessità della formulazione, negli ultimi 18 mesi Novartis ha effettuato investimenti per garantire costi di formulazione concorrenziali, e assicurare il valore a lungo termine di brolucizumab. Novartis prevede di completare lo studio farmacocinetico con il processo finale di produzione, per sottoporre la domanda agli enti regolatori nel 2018.

Tra i centri italiani coinvolti negli Studi Clinici per questo trattamento, l’Ospedale Sacco di Milano. “La terapia con brolucizumab, sulla base dei primi risultati, potrebbe permettere a parità di efficacia con gli altri anti VEGF una maggiore durata dell’effetto. Ciò permetterebbe minori visite e minor numero di iniezioni, un sicuro vantaggio per il paziente e per i suoi familiari” ha dichiarato Giovanni Staurenghi, Direttore Clinica Oculistica Ospedale Luigi Sacco, Università degli Studi di Milano.

Brolucizumab ha il potenziale di soddisfare le esigenze dei pazienti con nAMD che trarrebbero benefici da un trattamento duraturo ed efficace, a fronte di un regime di dosaggio meno frequente.

Brolucizumab
Progettato specificamente per l’occhio, brolucizumab è il più avanzato frammento di anticorpo umanizzato a singola catena attualmente in fase di sviluppo. Si tratta di una piccola molecola (26 kDa) dotata di una potente capacità di inibizione ed elevata affinità a tutte le isoforme VEGF-A. I potenziali vantaggi delle piccole dimensioni includono una migliore penetrazione nel tessuto e una rapida clearance dalla circolazione sistemica.

Negli studi preclinici, brolucizumab ha inibito l’attivazione dei recettori VEGF attraverso la prevenzione dell’interazione ligando-recettore. L’aumento della attivazione del pathway VEGF è associato ad angiogenesi oculare patologica e a edema retinico. L’inibizione del pathway VEGF ha dimostrato di inibire la crescita delle lesioni neovascolari, di risolvere l’edema retinico e di migliorare la visione nei pazienti con malattie vascolari corioretiniche.

Gli studi HAWK e HARRIER
Con oltre 1800 pazienti in 400 centri in tutto il mondo, 11 in Italia, HAWK e HARRIER sono i primi e unici studi clinici testa-a-testa globali condotti in pazienti con nAMD che dimostrano in modo prospettico l’efficacia con un intervallo di iniezioni definito di 12 settimane. Entrambi sono studi prospettici di 96 settimane, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, facenti parte dello sviluppo clinico di Fase III di brolucizumab.

Gli studi sono stati concepiti per confrontare l’efficacia e la sicurezza delle iniezioni intravitreali di brolucizumab 6 mg e 3 mg (solo HAWK) rispetto ad aflibercept 2 mg nei pazienti con nAMD. L’endpoint primario di efficacia degli studi HAWK e HARRIER era quello di confermare che brolucizumab è non inferiore ad aflibercept nella variazione media dal basale alla settimana 48 della miglior acuità visiva corretta (BCVA). Gli endpoint secondari includono la media del cambiamento medio nel periodo della settimana 36-48, rispettivamente, la percentuale di pazienti mantenuti con un regime di iniezione ogni 12 settimane (q12w) alla settimana 48 e i parametri anatomici.

In entrambi i protocolli, i pazienti sono stati randomizzati a brolucizumab o aflibercept. Subito dopo la fase di carico di tre mesi, i pazienti nel braccio brolucizumab sono stati sottoposti a un intervallo di trattamento ogni 12 settimane (q12w), con l’opzione di modificare l’intervallo a 8 settimane (q8w), in base alle valutazioni sull’attività di malattia effettuate in cieco in occasione di visite predefinite. Aflibercept è stato somministrato ogni due mesi, come da indicazioni riportate in scheda tecnica.

Brolucizumab 6 mg ha soddisfatto l’endpoint primario e quello secondario nei due studi di Fase III, HAWK e HARRIER. Anche brolucizumab 3 mg, valutato nello studio HAWK, ha soddisfatto questi endpoint. In entrambi gli studi, questi endpoint sono stati raggiunti con un valore altamente significativo.

La degenerazione maculare senile neovascolare (nAMD o AMD “umida”)
La nAMD colpisce circa 20-25 milioni di persone in tutto il mondo, circa 65.000 in Italia ed è la causa principale di grave perdita della vista e cecità legale nelle persone sopra i 65 anni in Nord America, Europa, Australia e Asia.12,13 La nAMD insorge quando si formano e proliferano vasi sanguigni anomali sotto la macula, l’area della retina responsabile di una nitida visione centrale. Questi vasi sanguigni sono fragili e perdono liquido e sangue, alterando la normale architettura retinica e causando infine danni alle cellule fotosensibili.

I primi sintomi di nAMD includono visione distorta o metamorfopsia e difficoltà a vedere gli oggetti chiaramente.16 Una rapida diagnosi e un intervento tempestivo sono essenziali. Con il progredire della malattia, i danni alle cellule aumentano, riducendo ulteriormente la qualità della visione. Questo può determinare una completa perdita della vista, lasciando il paziente incapace di leggere, guidare o riconoscere volti familiari. In assenza di trattamento, la vista può deteriorarsi entro pochi giorni.