Dermatite atopica, positivi risultati a lungo termine per upadacitinib. #EADV

Buona efficacia sulle lesioni cutanee, sul prurito e sui disturbi del sonno con un effetto prolungato che si mantiene a 32 settimane. In estrema sintesi sono questi i nuovi e promettenti risultati presentati al 27 ░ Congresso europeo di Dermatologia e Venereologia (EADV) a Parigi su upadacitinib, un inibitore selettivo di JAK1 sperimentale, somministrato una volta al giorno, in pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a severa.

Buona efficacia sulle lesioni cutanee, sul prurito e sui disturbi del sonno con un effetto prolungato che si mantiene a 32 settimane. In estrema sintesi sono  questi i nuovi e promettenti risultati presentati al 27 ° Congresso europeo di Dermatologia e Venereologia (EADV) a Parigi su upadacitinib, un inibitore selettivo di JAK1 sperimentale, somministrato una volta al giorno, in pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a severa.

I dati propvengono da uno studio di fase 2b tutt’ora in corso, che include l’analisi dell’efficacia e della sicurezza a lungo termine (32 settimane) e quanto riferito dai pazienti che valutano il farmaco (patient reported outcomes). Lo studio ha mostrato che il trattamento con upadacitinib a 7,5 mg, 15 mg o 30 mg porta maggiori miglioramenti in termine di prurito e lesioni cutanee, con differenze statisticamente significative rispetto al placebo alla 32 a settimana.

I risultati di un'ulteriore analisi di un sottogruppo di pazienti hanno inoltre mostrato che upadacitinib, rispetto al placebo, alla 16° settimana migliora il prurito riferito dal paziente e l'impatto sul sonno, sintomi dovuti alla dermatite atopica.

Upadacitinib non è ancora approvato dalle autorità regolatorie e la sua sicurezza ed efficacia nella dermatite atopica non sono ancora state stabilite in maniera definitiva. Tuttavia le nuove evidenze incrementano la comprensione del suo potenziale come importante opzione terapeutica per i pazienti affetti da dermatite atopica. I dati dello studio clinico di Fase II presentati a Parigi supportano il recente avanzamento di upadacitinib negli studi clinici di Fase 3.

Lo studio presentato all’EADV
I risultati a lungo termine provengono da un'analisi ad interim effettuata alla 32a settimana di uno studio di 88 settimane, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo di Fase 2b, in corso, che valuta efficacia e sicurezza del trattamento con upadacitinib nei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave non adeguatamente controllato da trattamenti topici, o per i quali i trattamenti topici non erano medicalmente raccomandabili. Nelle prime 16 settimane i soggetti sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1: 1 a uno dei quattro gruppi di trattamento (tre gruppi di dosaggio di upadacitinib, 30/15 / 7,5 mg una volta al giorno e un gruppo placebo). Alla 16 a  settimana, i pazienti in ciascun gruppo di upadacitinib sono stati ri-randomizzati in un rapporto 1:1 per continuare con la dose del Periodo 1 (7,5 / 15/30 mg una volta al giorno) o con il placebo, mentre il Gruppo con placebo del Periodo 1 è stato ri-randomizzato per ricevere upadacitinib 30 mg una volta al giorno o placebo. Dopo quattro settimane di ri-randomizzazione (settimana 20), dopo la prima occorrenza di una risposta inferiore a EASI 50, è stata fornita la terapia di salvataggio con upadacitinib 30 mg una volta al giorno. L'endpoint primario dello studio è stato la variazione percentuale media rispetto al basale nel punteggio dell'Exzema Area and Severity Index (EASI) a 16 settimane. Gli endpoint secondari hanno incluso la percentuale di pazienti che hanno raggiunto EASI 90, EASI 75, Investigator Global Assessment (IGA) di 0 o 1 e variazione percentuale nella scala di valutazione numerica del prurito / prurito (NRS).

Risultati a lungo termine alla 32a settimana
I pazienti trattati con upadacitinib in tutti i gruppi di dosaggio (7,5 / 15/30 mg una volta al giorno) hanno ottenuto un miglioramento significativo in termini di estensione e gravità della dermatite atopica, come misurato dal miglioramento percentuale medio rispetto al basale nel punteggio Eczema Area and Severity Index ( EASI). Per i pazienti trattati con upadacitinib, il miglioramento percentuale medio rispetto al basale del punteggio EASI è stato del 48/44/69 % per le dosi 7,5 / 15/30 mg, rispettivamente, rispetto al 34 per cento per i pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto il placebo nel Periodo 1 e ri-randomizzati che hanno ricevuto la dose di upadacitinib 30 mg nel Periodo 2, il miglioramento percentuale medio rispetto al basale del punteggio EASI era del 97% alla 32° settimana.

Inoltre, alla 32° settimana è stato osservato un significativo miglioramento del prurito rispetto al basale in tutti i gruppi di trattamento con upadacitinib. I pazienti ri-randomizzati a upadacitinib hanno ottenuto un miglioramento del 53/44/61% nel prurito attraverso le dosi rispettivamente di 7,5 / 15/30 mg, rispetto al 6% di peggioramento del prurito per i pazienti che hanno ricevuto placebo, come misurato dalla scala di valutazione numerica del prurito (NRS).

In questo studio non sono stati rilevati nuovi segnali relativi alla sicurezza. Ci sono stati 2 eventi avversi gravi nel gruppo placebo ri-randomizzati a ricevere upadacitinib 30 mg, che hanno incuso una grave infezione e un caso di tumore cutaneo non melanoma. Nella 32a settimana dello studio di Fase 2b non si sono verificati eventi cardiovascolari, neoplasie diverse dal tumore della pelle non melanoma, trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP).

Il punto di vista del paziente: vantaggi sui sintomi alla 16a settimana
Un’ulteriore analisi alla 16a settimana ha valutato gli esiti riferiti da un sottogruppo di pazienti: quelli trattati con upadacitinib hanno presentato miglioramenti per quanto riguarda il prurito e l'impatto della dermatite atopica sul sonno. I pazienti hanno risposto a un questionario sui sintomi e sull’impatto quotidiano della patologia, tre gli elementi per valutare prurito e dolore cutaneo (prurito durante il sonno, prurito durante la veglia, dolore alla pelle) e altri tre per valutare l'impatto sul sonno (difficoltà ad addormentarsi, impatto sul sonno, preoccuparsi di svegliarsi di notte).

Già nella seconda settimana per tutti i gruppi con le diverse dosi di upadacitinib hanno segnalato miglioramenti, rispetto a quelli sotto placebo, su tutte le misure.

Alla 16° settimana, solo il gruppo di upadacitinib 30 mg ha mostrato miglioramenti su tutte le misure tranne il dolore cutaneo.

Gli esiti riferiti dal paziente sono una componente importante della comprensione di come i pazienti percepiscono il peso fisico, psicologico e sociale della loro malattia.

La dermatite atopica
La dermatite atopica è una comune malattia cutanea cronica, recidivante, con comorbilità associate. Un terzo dei pazienti con dermatite atopica presenta una malattia da moderata a grave, che si manifesta con un eritema pruriginoso e debilitante, che determina un notevole peso fisico, psicologico ed economico. Vi è un ampio bisogno insoddisfatto di terapie efficaci per gestire i segni e i sintomi della dermatite atopica da moderata a grave.

"I sintomi associati alla dermatite atopica possono avere un profondo impatto sulla qualità della vita dei pazienti, causando seri disagi e dolore e influendo negativamente sulla loro capacità di dormire", spiega Jonathan Silverberg, MD, Ph.D., MPH, professore associato di dermatologia, Scienze sociali mediche e Medicina preventiva, Scuola di medicina Feinberg della Northwestern University e ricercatore capo dello studio. "I risultati degli esiti riferiti dal paziente presentati all'EADV sono incoraggianti e forniscono ulteriori informazioni sul miglioramento fornito da upadacitinib in persone con dermatite atopica da moderata a severa".

Non solo dermatite atopica
Upadacitinib non è studiato solo nella dermatite atopica. Sono già stati completati cinque studi di Fase II nell’artrite reumatoide  e il dossier registrativo per questa indicazione è già stato depositato all’Fda. Sono in corso studi (fase 3) che valutano questo inibitore anche nell'artrite psoriasica e nel morbo di Crohn, altri studi ne analizzano l’utilizzo per il trattamento della colite ulcerosa, della spondilite anchilosante.