Il mercato delle insuline è in fermento. La Commissione europea, infatti, ha approvato la prima insulina biosimilare che potrà trovare impiego nel trattamento dei pazienti affetti da diabete sia di tipo 1 sia di tipo 2. Si tratta dell’insulina glargine biosimilare (LY2963016), un analogo dell’insulina glargine di Sanofi (quest’ultima venduta con il marchio Lantus).

Sviluppata da Eli Lilly e Boehringer Ingelheim, la nuova insulina biosimilare sarà commercializzata in Europa  con il marchio Abasria. Le vendite del farmaco, però, inizieranno solo a metà del 2015, quando scadrà il brevetto di Lantus in Europa.

Negli Stati Uniti, invece, il prodotto ha incassato circa 3 settimane fa dalla Food and Drug Administration (Fda) la ‘tentative approval’, di fatto un’approvazione ‘in stand by’, per l’utilizzo nei pazienti adulti con diabete di tipo 2 e in quelli pediatrici e adulti con diabete di tipo 1.

Con questa mossa, l’agenzia Usa ha sancito che la nuova insulina biosimilare soddisfa tutti i requisiti regolatori per l’approvazione, ma è soggetta a uno stop automatico di 30 mesi in virtù della causa intentata da Sanofi a Lilly, con l’accusa di aver infranto quattro brevetti che proteggono il farmaco originatore. L’Fda non potrà dunque dare un via libera definitivo all’ingresso sul mercato fino a metà del 2016, a meno che i giudici si esprimano a favore di Lilly prima di quella data.

Certo, Lilly potrebbe decidere di lanciare comunque il prodotto appena scaduto il brevetto, negli Usa nel febbraio del 2015, ma correrebbe un rischio non da poco. Se Sanofi dovesse vincere la partita, infatti, Lilly si troverebbe a dover versare un indennizzo pari a tre volte il fatturato generato dal biosimilare.

LY2963016 è un’insulina basale che presenta la stessa sequenza aminoacidica di Lantus, insulina blockbuster che lo scorso anno è stata il terzo farmaco più venduto al mondo (dopo adalimumab ed etanercept), con un fatturato intorno ai 7,8 miliardi di dollari. È chiaro che, con numeri di questa portata, l'approvazione di un prodotto biosimilare non potrà essere priva di conseguenze per il colosso francese.

Per il momento negli Usa (mercato di gran lunga più importante rispetto a quello europeo, che rappresenta solo il 14% del fatturato), grazie all’azione legale promossa contro Lilly le vendite dell’insulina di Sanofi sono ancora al sicuro. Ma non per molto.

E l’approvazione dell’insulina biosimilare - definitiva in Europa e ‘congelata’ negli Usa – è comunque un segno di cosa sta già accadendo nel panorama delle insuline: così come per le versioni biosimilari, è già partita la gara per arrivare all’approvazione delle formulazioni ultra-lente, così come di formulazioni altamente concentrate, alcune delle quali già disponibili.

Senza dimenticare l’insulina per via inalatoria (Afrezza, sviluppata da MannKind), approvata nel giugno scorso negli Stati Uniti e in procinto di arrivare sul mercato americano nel 2015.

Un biosimilare è una ‘copia’ di un farmaco biologico già approvato, per esempio, un’insulina ricombinante, e può quindi essere autorizzata con un iter regolatorio più breve rispetto a quello del farmaco originatore.

L'Ema ha sviluppato linee guida specifiche in materia di biosimilari nel 2004, che sono state aggiornate nel 2014, soprattutto per i biosimilari dell’insulina.

La preparazione dei biosimilari è molto più complessa rispetto a quella dei [tradizionali farmaci generici" ha spiegato Marcus Hompesch., in occasione del recente congresso dell’American Diabetes Association (ADA) a San Francisco.

La preparazione avviene all’interno di organismi viventi. Cciò fa sì che ci possa essere una risposta "estremamente sensibile" alle possibili variazioni nel processo di produzione, per cui un biosimilare non può mai essere la copia identica dell'originale. "Queste differenze potrebbero tradursi in differenze di efficacia e di sicurezza" ha osservato Hompesch. Il biosimilare, per esempio, potrebbe indurre una reazione immunologica.

Le nuove linee guida dell’Ema sulla produzione dei biosimiliari, richiedono, per esempio, studi sul binding recettoriale come requisito vincolante per l’approvazione dei biosimilari di insulina. Inoltre, anche una volta ottenuto il semaforo verde dall’Ema, spetterà agli organismi regolatori nazionali decidere se consentire oppure no la sostituzione del composto originale. E la regola vale anche per i device, come ad esempio le penne usate per le iniezioni di insulina.

Al momento, tranne l’insulina glargine biosimilare appena autorizzata in Europa, non esistono altre insuline biosimilari approvate e la domanda di via libera per un’insulina lispro biosimilare sviluppata da Marvel è stata respinta nel 2012 dall’Ema. Tuttavia, alcuni Paesi producono e, in base alle proprie norme nazionali, commercializzano i propri biosimilari.

"Resta da vedere se le insuline biosimilari possano contribuire a migliorare la cura dei pazienti" ha detto Hompesch all’ADA. Secondo l’esperto, questi prodotti potrebbero da un lato creare confusione tra i medici e i pazienti, ma, d'altro canto, facilitare l'accesso all’insulina per alcuni malati.

Dal punto di vista dell’industria farmaceutica, le speranze sono quelle di un business redditizio e, all'inizio di quest'anno, anche Merck ha annunciato la sua intenzione di portare un’insulina glargine biosimilare sul mercato.

Ma non tutte le aziende stanno andando in questa direzione; altre stanno sviluppando insuline ultralente e Sanofi punta molto su una versione migliorata e più concentrata di glargine U300, che nello studio EDITION II ha dimostrato la sua superiorità, a parità di controllo glicemico, nel ridurre l’incidenza di ipoglicemie notturne rispetto all’insulina glargine convenzionale.

Novo Nordisk commercializza la sua insulina degludec ad azione ultralenta (Tresiba), concorrente di insulina glargine, nell'Unione europea già dal gennaio 2013., mentre l’Fda per ora le ha negato il via libera, chiedendo all’azienda di effettuare nuovi studi con endpoint cardiovascolari per concedere il suo lascipassare.

Al momento del lancio europeo, quest’insulina a lunghissima durata d’azione è stato pubblicizzata come un ‘insulina h24’; “tuttavia, avendo un’emivita di 12 ore, non resta abbastanza in circolo per soddisfare questo requisito” ha sottolineato Chantal Mathieu, dell'Università Cattolica di Lovanio, in Belgio, durante il congresso americano.

La Mathieu, che è stata l’autrice principale di numerosi studi su insulina degludec, ha spiegato che un’insulina basale ideale dovrebbe avere un’emivita di circa 24 ore, perché questo consentirebbe di avere livelli plasmatici stabili e uniformi dopo tre giorni di steady state.

Secondo la specialista anche l’insulina NpH (Neutral protamine Hagedorn) e la stessa glargine potrebbero essere migliorate in termini di durata dell'effetto.

Degludec, che ha un’emivita di circa 25 ore, secondo la specialista si avvicina molto di più a questo ideale. Il farmaco ottiene un effetto relativamente uniforme nel corso delle 24 ore. Grazie alla combinazione della sua molecola di insulina con un acido grasso a catena lunga e un linker, si formano del multiesameri dai quali l’insulina viene rilasciata lentamente e costantemente.

L’insulina degludec si è dimostrata  vantaggiosa rispetto a insulina glargine in termini di durata dell'effetto nei pazienti con diabete di tipo 2 e con un’incidenza inferiore di ipoglicemia notturna, mentre il controllo metabolico non ha mostrato differenze sostanziali tra i due prodotti.

Questo effetto, tuttavia, non si è visto negli studi su pazienti con diabete di tipo 1 ha sottolineato la Mathieu, la quale ha attribuito questa varianza principalmente all’l'influenza dirompente dell’insulina prandiale.

L'insulina a lunghissima durata d’azione ha, inoltre, il vantaggio di consentire un tempo flessibile dell’iniezione, grazie alla lunga emivita. Vantaggio confermato da uno studio, nel quale la metà dei partecipanti si iniettava insulina degludec, alternativamente dopo 8 e poi dopo 40 ore, mentre il gruppo di controllo si faceva le iniezioni sempre nello stesso momento della giornata.

Nei pazienti del primo gruppo il controllo glicemico non è peggiorato e non ci sono stati più casi di ipoglicemia. Grazie a questa flessibilità nel momento dell’iniezione, insulina degludec è conosciuta anche come l’’insulina che permette di dormire la domenica.

Tuttavia, l’insulineaultralenta suscita ancora preoccupazioni, perché ci si chiede se la lunga durata d’azione non sia uno svantaggio in caso i pazienti vadano in ipoglicemia. Uno studio pubblicato di recente sembra smentire questa possibilità, ha spiegato la Mathieu, osservando che in quest’analisi sperimentale sul clamp glicemico la risposta ipoglicemica non variava nonostante i pazienti assumessero insulina ultralenta.

Anche Lilly ha sviluppato un insulina basale a lunghissima durata d'azione che sfrutta una strategia diversa da quella di Novo per prolungare l’effetto: la pegilazione dell’analogo dell’insulina lispro a breve durata d'azione.

I dati su questo nuovo prodotto, peglispro, sono stati presentati alla riunione dell’ADA. "L’effetto dura più di 36 ore e l’emivita è di 2 o 3 giorni" ha detto la diabetologa.

La pegilazione serve a facilitare l'assorbimento del prodotto da parte del fegato e ha quindi un effetto maggiore su quest’organo che non in periferia, per esempio nei muscoli.

Quest’aumento dell’effetto epatico a discapito di quello periferico mima più da vicino le condizioni fisiologiche, ma potrebbe, d’altra parte, essere anche un motivo di preoccupazione, ha spiegato la ricercatrice. Probabilmente per un effetto epato-specifico, i partecipanti allo studio che assumevano peglispro hanno guadagnato meno peso, ma i loro enzimi epatici e i trigliceridi sono aumentati in modo significativo, “il che potrebbe costituire un problema" ha detto la Mathieu.

Finora solo stati comunicato solo pochi dati di fase II e gli studi di fase III su peglispro sono in corso. Secondo i primi risultati, peglispro, proprio come degludec, sembra avere alcuni vantaggi rispetto a insulina glargine in termini di variabilità di effetto e, nei pazienti con diabete di tipo 2, di incidenza delle ipoglicemie notturne.

Nel frattempo, Sanofi sta lavorando su una versione concentrata di insulina glargine da 300 U/ml. Con lo slogan "piccolo è meglio", Wendy Lane, del Mountain Diabetes & Endocrine Center di Asheville (nel North Carolina), ne ha spiegato i possibili vantaggi al congresso ADA.

Da un lato, la dose media di insulina è in costante aumento, perché ci sono più persone obese. Negli Stati Uniti, il 35% di tutti i pazienti con diabete di tipo 2 ha bisogno di più di 60 unità giornaliere e uno su cinque necessita di più di 80 unità. Pertanto, la necessità di una singola iniezione di insulina basale potrebbe superare il volume di una normale penna.

Tuttavia, secondo la Lane, l'adiposità crescente e l’insulino-resistenza dei pazienti diabetici non sono le uniche ragioni che spiegano la necessità di insuline più concentrate.

L'aumento della concentrazione cambia anche la farmacocinetica. Nel suo programma di sviluppo EDITION, Sanofi sta tentando di dimostrare che U300 è meglio dell’insulina glargine tradizionale

Nei pazienti trattati con U300, rispetto a quelli trattati con la glargine tradizionale U100, la percentuale di ipoglicemia è stata particolarmente bassa nella prima fase terapeutica "sensibile" di 8 settimane e questo, secondo Sanofi, potrebbe migliorare la compliance.

L’azienda ritiene, inoltre, che la versione più concentrata dell’insulina glargine possa prolungare la durata dell'effetto e spera, in particolare, possaa ridurre il rischio di ipoglicemia notturne.

Altri produttori di insulina hanno formulazioni altamente concentrate, sia già presenti sul mercato sia vicine all’approvazione. Tra queste, degludec o insulina lispro con 200 U/ml. E negli Stati Uniti, Lilly ha iniziato a commercializzare un’insulina U500 per i pazienti con una forte resistenza all'insulina da un certo numero di anni.

Tuttavia, negli Stati Uniti, queste insuline altamente concentrate hanno scatenato un acceso dibattito sulla sicurezza. Gli esperti temono gravi conseguenze del caso in cui un medico, per esempio, dovesse prescrivere U500 invece della solita U100, e il paziente impiegasse la forma più concentrata come se fosse quella convenzionale.

Inoltre, non tutte le siringhe hanno una scala adatta al dosaggio di U500, il che potrebbe generare confusione. Di conseguenza, Lilly ha sviluppato una penna ad hoc per U500, che potrebbe migliorare la sicurezza.

La Lane ha anche aggiunto che i pazienti passati a U500 hanno espresso una maggiore soddisfazione per questo trattamento e hanno avuto bisogno di meno insulina e meno iniezioni rispetto a prima del passaggio all’insulina concentrata.

C’è grande attesa, dunque, tra i diabetologi, dei nuovi dati che saranno sicuramente presentati al meeting della European Association for the Study of Diabetes, ormai alle porte. Il congresso apre infatti i battenti a Vienna domenica prossima.

Alessandra Terzaghi