La combinazione in dose fissa dell’inibitore dell’inibitore dell’SGLT2 empagliflozin e l’inibitore della DPP-4 linagliptin ha dimostrato un’efficacia prolungata nella riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1c) e significativamente superiore rispetto a quella di entrambi gli agenti presi singolarmente in uno studio di fase III di 52 settimane su pazienti adulti con diabete di tipo 2, sia in cura con metformina sia naïve al trattamento.

Il trial è appena stato presentato a Vienna, in occasione del congresso annuale della European Association for the Study of Diabetes (Easd), giunto al traguardo alla cinquantesima edizione.

“Come previsto, con l’associazione si è ottenuto un controllo glicemico superiore a quello osservato con i singoli farmaci, anche se l’effetto non è stato addittivo al 100%” ha detto uno degli autori dello studio, Ralph DeFronzo, dello University of Texas Health Sciences Center di San Antonio, presentando i dati.

Inoltre, la combinazione dei due inibitori si è dimostrata ben tollerata e con un profilo di sicurezza complessivamente simile ai profili già noti di empagliflozin e linagliptin.

“Con i due agenti associati si ottiene una riduzione rapida e sicura dei livelli glicemici con pochi effetti collaterali e una tollerabilità molto buona” ha commentato Merlin Thomas, diabetologo del Baker IDI Heart and Diabetes Institute di Melbourne.

Lo studio presentato al congresso è un trial randomizzato, a gruppi paralleli, che ha coinvolto 1363 soggetti adulti con diabete di tipo 2 suddivisi in cinque gruppi e ha valutato l’efficacia e la sicurezza di due diversi dosaggi dell’associazione (empagliflozin/linagliptin 25 mg/5 mg ed empagliflozin/linagliptin 10 mg/5 mg in compresse), rispetto a due dosaggi di empagliflozin (25 e 10 mg) e un dosaggio di linagliptin (5 mg), con o senza metformina.

Pazienti già in terapia con metformina
Nei pazienti già in terapia con metformina, in 52 settimane, il trattamento con entrambi i dosaggi della combinazione ha portato a riduzioni della glicata significativamente superiori rispetto ai singoli agenti. Il calo dell’HbA1c rispetto al basale è stato rispettivamente di -1,2% con empagliflozin/linagliptin 25 mg/5 mg e -1,0% con 10 mg/5 mg, contro - 0,45% con linagliptin 5 mg, - 0,70% con empagliflozin 10 mg e- 0,69% con empagliflozin 25 mg.

Inoltre, ha osservato Thomas, “circa la metà dei pazienti trattati ha raggiunto entro un anno il target di glicata”, mentre nei gruppi trattati con i singoli farmaci il numero di coloro che hanno raggiunto l’obiettivo è risultato decisamente inferiore. Infatti, la percentuale di pazienti che ha raggiunto un valore di HbA1c è stata del 51,6% con empagliflozin/linagliptin 25 mg/5 mg, 48% con 10 mg/5 mg, 28,6% con linagliptin 5 mg, 32% con empagliflozin 10 mg e 32,6% con empagliflozin 25 mg.

Sul fronte della sicurezza, l’incidenza degli episodi ipoglicemici è risultata bassa e pari al 3,6% con empagliflozin 25mg/linagliptin 5mg, 2,2% con 10mg/5mg, 3,5%con empagliflozin 25 mg, 1,4% con empagliflozin 10 mg e 2,3% con linagliptin 5mg; nessuno di questi soggetti, ha riferito DeFronzo, ha avuto bisogno di assistenza.

L’incidenza delle infezioni genitali, noto effetto di classe degli inibitori dell’SGLT2, legato, probabilmente, all’aumento della glicosuria indotto da questi farmaci, è risultata, rispettivamente, del 5,9%, 2,2%, 8,5%, 7,9% e 2,3%, mentre quella delle infezioni delle vie urinarie del 9,6%, 10,2%, 13,5%, 11,4% e 15,2%.

Pazienti naïve a metformina
La combinazione ha mostrato di fornire un controllo glicemico significativamente superiore rispetto ai singoli farmaci anche nei pazienti non ancora trattati con metformina, nei quali la riduzione della glicata rispetto al basale è stata di -1,18% con empagliflozin 25mg/linagliptin 5 mg, -1,25% con 10mg/5mg, -1,02% con empagliflozin 25mg, -0,87% con empagliflozin 10 mg e -0,51% con linagliptin 5 mg.

Tutti i confronti tra l’associazione e i singoli componenti sono risultati statisticamente significativi tranne quello tra empagliflozin 25 mg/linagliptin 5mg e il solo empagliflozin 25mg.
Sul fronte della sicurezza si sono osservati risultati ancora migliori rispetto a quelli ottenuti nel sottogruppo dei pazienti già trattati con metformina. Infatti, nessuno dei pazienti trattati con l’associazione ha avuto episodi ipoglicemici, mentre si sono verificate ipoglicemie in un paziente in ciascuno dei gruppi empagliflozin 25 mg e linagliptin 5mg (0,7%) e in quattro del gruppo empagliflozin 10mg (4%), nessuno dei quali, tuttavia, ha avuto bisogno di assistenza.

Risultati sostanzialmente simili a quelli ottenuti nel sottogruppo dei pazienti già trattati si sono avuti anche per le infezioni genitali e del tratto urinario, la cui frequenza è stata rispettivamente del 5,9%, 2,9%, 4,4%, 5,2% e 3,0% per le prime e 12,5%, 15,4%, 10,4%, 16,3% e 10,4% per le seconde.

“Il rischio di ipoglicemie si è rivelato minimo e le infezioni genitali sono risultate comunque lievi e generalmente gestibili” ha commentato Mike Cummings, diabetologo ed endocrinologo della Portsmouth University, a proposito della sicurezza e tollerabilità dell’associazione.

Ad aprile di quest’anno, le due aziende hanno presentato alla Food and Drug Administration (non ancora alla European Medicines Agency) la domanda di via libera per l’associazione in dose fissa empagliflozin/linagliptin in un'unica compressa per il trattamento del diabete di tipo 2. Se approvata dall’agenzia regolatoria, quest’associazione sarà la prima a unire in un’unica compressa un SGLT2-inibitore e un DPP-4 inibitore.

Alessandra Terzaghi


S. Patel, et al. Fixed dose combinations of empagliflozin/linagliptin for 52 weeks as add-on to metformin in subjects with type 2 diabetes. EASD 2014; abstract 1.
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