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Dipendenza da oppioidi, importanza delle formulazioni orali di metadone e levometadone

Una revisione sistematica della letteratura da poco pubblicata su Heroin addiction and related clinical problems fa il punto sul ruolo delle diverse formulazioni di metadone disponibili per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi e sulle sfide future con un focus specifico sul modello assistenziale italiano nella gestione di questa emergenza. Gli autori afferenti a vari centri italiani sull'addiction evidenziano che il disturbo da uso di oppioidi impatta fortemente non solo sul singolo ma anche sulla collettivitÓ e che Ŕ possibile valutare correttamente regimi di trattamento che possano ovviare all'uso improprio, almeno in parte, come formulazioni di metadone in compresse a vari dosaggi, giÓ usate in diversi paesi europei per praticitÓ di conservazione e trasporto, per l'essere molto pi¨ user-friendly e quindi meglio accettate dal paziente.

Una revisione sistematica della letteratura da poco pubblicata su Heroin addiction and related clinical problems fa il punto sul ruolo delle diverse formulazioni di metadone disponibili per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi e sulle sfide future con un focus specifico sul modello assistenziale italiano nella gestione di questa emergenza. Gli autori afferenti a vari centri italiani sull’addiction evidenziano che il disturbo da uso di oppioidi impatta fortemente non solo sul singolo ma anche sulla collettività e che è possibile valutare correttamente regimi di trattamento che possano ovviare all’uso improprio, almeno in parte, come formulazioni di metadone in compresse a vari dosaggi, già usate in diversi paesi europei per praticità di conservazione e trasporto, per l’essere molto più user-friendly e quindi meglio accettate dal paziente.

Disturbo da uso di oppioidi e sua gestione
Il disturbo da uso di oppioidi (OUD) è una malattia cronica, curabile, che coinvolge interazioni complesse tra circuiti cerebrali, genetica, ambiente ed esperienze di vita di un individuo.
Persone con OUD utilizzano sostanze o assumono comportamenti che diventano compulsivi e spesso continuano nonostante le conseguenze dannose. Gli sforzi di prevenzione e gli approcci terapeutici per la dipendenza hanno generalmente lo stesso successo di quelli per altre malattie croniche.

Nell’ Unione Europea, la prevalenza di consumo di oppioidi ad alto rischio tra gli adulti (15-64 anni) è stimato pari allo 0,4 % della popolazione totale, l'equivalente di 1,3 milioni di consumatori di oppioidi ad alto rischio nel 2017. L'eroina rimane l’oppioide più comune utilizzato tra i consumatori di oppioidi ad alto rischio in Europa e gli oppioidi sono stati trovati nel 78% del totale di 8.238 morti per overdose che coinvolgono almeno una droga illegale nell'Unione europea nel 2017.

L’OUD non trattato ha conseguenze negative sia per l’individuo che per la società aumentando il tasso di mortalità, il rischio di trasmissione di virus trasmessi col sangue (BBV, es. HIV, HBV, etc), un comportamento negativo all’interno della società e la perdita di costi di produttività e in legalità.
La gestione dell'OUD richiede un trattamento a lungo termine con anche l’accesso a farmaci come parte di un piano di trattamento integrato che prevede interventi psicosociali, ad es. consulenza, terapia cognitiva comportamentale (CBT), gestione delle contingenze e terapie interpersonali/familiari.

I trattamenti farmacologico per l’OUD hanno i seguenti obiettivi: sopprimere l'astinenza da oppioidi e stabilizzare il paziente; bloccare gli effetti degli oppioidi illeciti; ridurre il craving verso gli oppioidi e la mortalità correlata agli oppioidi; promuovere e facilitare il coinvolgimento del paziente nelle attività di recupero compresi gli interventi psicosociali.

I trattamenti più utilizzati in Europa
Formulazioni liquide di metadone racemico (d-/l-metadone) e levometadone (l-metadone) sono i trattamenti per OUD più utilizzati in tutta Europa. Sono disponibili anche altre opzioni di trattamento, ad esempio buprenorfina e combinazione buprenorfina-naloxone in compresse e film sublinguali, morfina orale a lento rilascio (SROM) e buprenorfina a rilascio prolungato, recentemente approvato.

Tuttavia, in diversi paesi europei sono state introdotte le formulazioni solide di metadone (compresse, capsule) insieme alle formulazioni di metadone liquido. In particolare, in Francia, Spagna, Paesi Bassi, e Germania sono state introdotte formulazioni solide orali di metadone con diversi dosaggi (da 5 mg a 60 mg) per migliorare l'accettabilità del metadone (le compresse e le capsule sono meno stigmatizzanti dello sciroppo, più user-friendly) e il loro uso medico è aumentato tra i pazienti dipendenti da oppioidi.

Inoltre, le formulazioni solide facilitano la conservazione in farmacia, la preparazione di dosaggi giornalieri da portare a casa e dispensare nei centri per tossicodipendenze ed evitare alcuni degli effetti collaterali dello sciroppo come nausea/vomito o gli effetti collaterali che ne derivano dal consumo quotidiano di zucchero.
Inoltre, facilitano la logistica del take-home mediante manipolazione e preparazione della dose, non hanno problemi di stabilità come il metadone liquido orale monodose e possono essere la formulazione preferita in molti paesi soprattutto nell'attuale situazione di pandemia.

Le condizioni per l'accesso alla terapia con metadone e le modalità di gestione del trattamento variano in tutti i paesi; il trattamento di mantenimento con metadone (MMT) è generalmente altamente controllato viste le sue proprietà farmacodinamiche. In primo luogo, l'uso delle diverse formulazioni di metadone ha dimostrato un impatto positivo nella riduzione dei danni associati a OUD, decessi e crimini legati alla droga, e nel limitare la diffusione dei BBV senza alterare la normale attività quotidiana: quando questi farmaci sono prescritti alla giusta dose e dopo un'attenta valutazione dei bisogni del paziente, non provocano intossicazione da sedazione.

Inoltre, il trattamento con metadone aiuta i pazienti a concentrarsi sul lavoro e sulle relazioni, limitando la ricerca compulsiva di eroina.
Considerata la sua comprovata efficacia, dovrebbero essere sviluppate strategie adeguate a consentire l'uso del metadone non solo per pazienti gravemente stigmatizzati ed emarginati, ma anche per chi è socialmente integrato, riducendo al minimo l'onere di partecipare a programmi di trattamento e la conformità all'osservanza di regole complesse per il consumo giornaliero controllato.

Tuttavia, il trattamento con agonisti degli oppioidi (OAT) e molte altre droghe psicoattive, cioè sintetiche oppioidi, benzodiazepine, antiepilettici e farmaci come gabapentin o pregabalin possono essere deviati o abusati per usi ricreativi, automedicazione o altri scopi a causa delle loro proprietà agoniste.
Sebbene l'uso improprio e la deviazione siano strettamente correlati ai farmaci OUD e non possono essere completamente eliminati, un'adeguata gestione di OAT può aiutare a ridurre la frequenza ed i relativi rischi.

Metadone
Il metadone è un agonista sintetico del recettore μ-oppioide a lunga durata d'azione utilizzato nella gestione di OUD e dolore. Molti studi hanno dimostrato la sua superiorità rispetto agli approcci senza farmaci ma anche rispetto ad altri farmaci (levo α-acetilmetadolo, morfina orale a lento rilascio e codeina) nella gestione di pazienti che usano eroina.

Privo degli effetti euforici dell'eroina, il metadone è in grado di ridurre il craving e i sintomi di astinenza, alleviando così il paziente della necessità di usare l'eroina. Gli autori sottolineano che per le sue proprietà farmacodinamiche il metadone andrebbe considerato come un farmaco per l'OUD anziché un semplice sostituto dell'eroina.
Il metadone è disponibile in diverse formulazioni (liquido e compresse) e dosaggi come miscela racemica di due enantiomeri (d- e l-); l-metadone possiede un'affinità circa 10 volte maggiore per i recettori m oppioidi.

È inoltre anche un antagonista del recettore dell'N-metil-D-aspartato cerebrale (NMDA). Il metadone mostra un'elevata biodisponibilità orale superiore all'80% e ha una lunga emivita compresa tra 7 e 65 ore.
Il metadone è caratterizzato da un'ampia variabilità farmacocinetica interindividuale dovuta alle differenze enzimatiche (cioè metabolizzatori lenti e rapidi) che in parte sono responsabili dei modelli di risposta eterogenei durante il trattamento di mantenimento con metadone. Tuttavia, sia le formulazioni liquide che solide a rilascio immediato di metadone raggiungono le massime concentrazioni plasmatiche con minore variabilità in 2 e 3 ore, rispettivamente.

Il polimorfismo genetico nei geni codificante per enzimi che metabolizzano il metadone (diverse isoforme del citocromo P450) e proteine di trasporto (ad esempio, glicoproteina P; isoforma ABCB1) possono spiegare in parte la variabilità interindividuale osservata nella farmacocinetica e gli effetti collaterali del farmaco.
La tolleranza agli oppioidi è un importante problema correlato alla sicurezza per l'inizio del trattamento con i farmaci oppioidi e in particolare per il metadone. Quindi, il dosaggio iniziale di metadone dovrebbe essere graduale basandosi sulla tolleranza fisica ed evitando la dipendenza. La dose iniziale raccomandata varia da 10 a 30 mg giornalmente, aggiustato ogni 3-5 giorni secondo necessità per il controllo degli effetti collaterali, del desiderio e dei sintomi di astinenza.

Solo pochi pazienti rispondono a una dose di mantenimento di 30-60 mg al giorno, la maggior parte dei pazienti se la cava meglio se la dose iniziale viene gradualmente aumentata fino a un livello di mantenimento di 60-120 mg al giorno, che in genere crea sufficiente tolleranza incrociata per ridurre al minimo una risposta euforica se i pazienti si auto-somministrano oppioidi aggiuntivi e per ridurre mortalità.
La tossicità per l'uso del metadone è principalmente correlata alla sua cardiotossicità e depressione respiratoria. Prolungamento QTc e aritmie sono effetti collaterali noti di alte dosi di metadone (> 100 mg/die). È consigliato il monitoraggio dell’ECG prima e 7 giorni dopo la titolazione della dose superiore a 100 mg al giorno in pazienti senza fattori di rischio riconosciuti

Considerando che la cardiotossicità del metadone è generalmente dovuta a interazioni farmaco-farmaco piuttosto che somministrazione di metadone da solo, i medici dovrebbero anche considerare il possibile ruolo delle interazioni farmacocinetiche quando il metadone è usato con farmaci che sono in grado di indurre o inibire l'attività del CYP 450 epatico (ad esempio, antivirali, antiepilettici, antibiotici) ma anche interazioni farmacodinamiche con altri medicinali che prolungano il QT come alcuni antibiotici, antidepressivi (antidepressivi triciclici> cital opram> altri SSRI) o antiaritmici.

La mortalità associata ai trattamenti OUD rimane frequente. Tuttavia, come riportato da Sordo e colleghi, la mortalità per tutte le cause in 16 coorti di metadone, era più alta fuori dal trattamento rispetto a durante il trattamento. Inoltre, la mortalità non è limitata al solo uso non medico. Come conseguenza del mancato raggiungimento di un livello sufficiente di tolleranza durante il trattamento con metadone, il tasso di mortalità aumenta non solo durante le prime 4 settimane di trattamento ma anche nelle prime 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Al contrario, il tasso di mortalità diminuisce durante il trattamento di mantenimento con metadone ed è inversamente correlato alla durata del trattamento. Mentre la durata ottimale del trattamento con il metadone non è stata stabilita, è evidente che i tassi di ricaduta e mortalità dovuti a overdose fatali sono più alti nei pazienti che abbandonano e ricadono; quindi, trattamenti a lungo termine che assicurano un alto tasso di ritenzione sono ampiamente raccomandati.

Levometadone
Il levometadone o l-metadone, è uno dei due enantiomeri del metadone, che agisce come agonista del recettore μ-oppioide e mostra che le sue attività farmacologiche sono 8-50 volte più potenti in termini di attivazione del recettore μ-oppioidi.
Inoltre, può essere utilizzato a metà della dose di metadone. Lunga emivita, lenta insorgenza di azione, lunga durata e alta biodisponibilità rendono il levometadone un'opzione adatta per il trattamento dell'OUD e per il trattamento del dolore grave.

Il levometadone è un farmaco lipofilo ed è ampiamente e rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. Studi farmacocinetici dimostrano che sia come soluzione orale che come compresse (1 ml/5 mg), la Tmax varia da 1 ora (min) a 6 ore (max), con un tempo medio di 2,5-3 h.
L'assorbimento sembra non essere correlato alle proprietà chirali, poiché la biodisponibilità è simile per entrambi gli enantiomeri. Il trattamento con levometadone dovrebbe essere iniziato con 10-15 mg di levometadone solitamente somministrato al mattino e con 12,5-20 mg di levometadone in pazienti con maggiore tolleranza.

A seconda dell'efficacia soggettiva e oggettiva una dose aggiuntiva di 10-25 mg di levometadone può essere somministrato la sera. In pazienti con bassa soglia di tolleranza o tolleranza sconosciuta la dose iniziale dovrebbe non superare i 15 mg. In caso di parziale efficacia (comparsa di sintomi da astinenza), la dose può essere aumentata di 2,5-5 mg di levometadone con incrementi giornalieri. In questo caso la dose giornaliera dovrebbe essere somministrata al mattino. La dose di mantenimento di solito viene raggiunta dopo 1-6 giorni e può aumentare fino a 60 mg di levometadone al giorno.

In uno studio in doppio cieco di due settimane, levometadone e metadone racemico sono stati confrontati per l'efficacia nella terapia sostitutiva per dipendenza da oppiacei e non sono state osservate differenze statisticamente significative. Altri studi hanno evidenziato che non ci sono differenze significative nel cambiamento intraindividuale nei sintomi di astinenza e negli effetti collaterali tra i gruppi levometadone e metadone. Tuttavia, i pazienti trattati con levometadone sperimentano meno sintomi di astinenza rispetto ai pazienti trattati con metadone racemico.

Altri studi hanno evidenziato un significativo miglioramento dei sintomi di astinenza (sudorazione, agitazione, tachicardia, mancanza di concentrazione, stati di ansia), dopo switch da metadone a levometadone, una significativa diminuzione del desiderio, così come la tolleranza e sicurezza dopo il passaggio al levometadone e alcuni riportano anche un miglioramento dei sintomi psichiatrici. Pertanto, in caso di trattamento non riuscito con metadone racemico, levometadone sembra essere un trattamento alternativo sicuro ed efficiente.

Negli ultimi decenni, il levometadone è diventato disponibile in diversi paesi in diverse formule (formulazioni orali liquide e solide) e dosaggi. Uno studio clinico ha evidenziato che tutti i parametri dimostrano la bioequivalenza tra le due formule in termini di farmacocinetica. Tuttavia, bisogna tenere conto che è metabolizzato anche dal CYP2B6, uno dei geni CYP più polimorfici con variazioni interindividuali da 20 a 250 volte nella sua espressione, essendo responsabile dell'elevata variabilità interindividuale nella risposta al trattamento con metadone. Questo aspetto è particolarmente rilevante per le interazioni farmaco-farmaco dove il levometadone mostra un profilo di sicurezza migliorato.

Inoltre, il levometadone mostra un buon profilo di sicurezza anche a livello cardiologico. La persistenza di pratiche di prescrizione di dosi inferiori può rappresentare un fattore di rischio maggiore per l'abuso di metadone associato al consumo congiunto di sostanze d'abuso.

Abuso e misure anti-abuso
Gli autori sottolineano che è importante valutare correttamente la dose ma anche le formulazioni disponibili per prevenire l'uso improprio e le relative implicazioni cliniche e per adattare la terapia alle esigenze individuali del paziente.
Le formulazioni di metadone utilizzate per il mantenimento dell'OUD includono lo sciroppo a concentrazione variabile (1 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml), le compresse dispersibile per sospensione orale, compresse secche e capsule gelificante con dosaggi differenti (da 5 mg a 40 mg).

L'abuso endovenoso della formulazione liquida di metadone è un problema ben noto; è stato mostrato nel 28% di 2.585 pazienti italiani dipendenti da oppiacei: il 25% dei pazienti ha abusato di metadone 1 mg/ml, 29% metadone 5 ml/ml, 25% buprenorfina e 30% buprenorfina-naloxone. Gli autori concludono che un'attenzione particolare dovrebbe essere prestata ai pazienti che in precedenza iniettavano oppioidi o abusavano di benzodiazepine per via endovenosa, in quanto sono a maggior rischio di abuso ed esiti peggiori con il trattamento di mantenimento con metadone.

Per quanto riguarda le formulazioni "solide" di metadone, il rischio concepibile potrebbe essere che compresse o capsule possano essere macinate e sniffate per via intra-nasale, sebbene la letteratura scientifica mostra come siano meno adatti per via nasala all’ uso improprio rispetto alla via endovenosa.

Inoltre, l'uso improprio nasale può essere considerato meno dannoso di altri (endovenoso) in quanto non c’è alcun rischio per la trasmissione di infezioni rispetto alla via ematica, non si istaurano effetti locali o complicazioni nel sito di iniezione (ad es. ascessi, cancrena, fascite narcotizzante) e vi è meno rischio di overdose. Inoltre, le compresse hanno il vantaggio di non essere manipolabili per la strada in termini di aggiunta di altre sostanze, diluizione o contaminazione.

In paesi europei come la Francia e la Germania sono disponibili già da anni capsule e formulazioni in compresse di metadone per il trattamento dell’OUD. Al fine di ridurre al minimo i rischi associati all'uso di questa formulazione, in Francia sono autorizzati a passare dallo sciroppo di metadone alla capsula solo pazienti stabilizzati con formulazione di sciroppo per 1 anno e il passaggio viene eseguito (alla stessa ora e alla stessa dose, nello stesso giorno) in un centro specializzato per la cura delle dipendenze.

In Germania dopo un aumento dei decessi per overdose a partire dal 1997, c’è stata una forte diminuzione nel 2000, poco dopo che le compresse di metadone sono state lanciate sul mercato (1999).

La situazione italiana
È noto che i sistemi di trattamento hanno un'influenza importante sull'uso improprio e sul tasso di deviazione nei diversi paesi. In Italia, le unità che si occupano del trattamento delle dipendenze (SerD) forniscono trattamenti ambulatoriali con diversi programmi e con una varietà di strategie terapeutiche e riabilitative: sono prescritti e somministrati diversi farmaci OAT in associazione, quando necessario, con interventi psicosociali, come psicoterapia individuale, terapia familiare, terapia di gruppo, sostegno sociale.

In particolare, più di 64.000 pazienti, corrispondenti al 74% del totale dei pazienti trattati per OUD, sono in terapia con la formulazione liquida di metadone. La maggior parte dei pazienti nei SerD sono tossicodipendenti da eroina, sebbene gli stessi servizi offrano anche programmi riabilitativi per la cannabis, dipendenza da cocaina e alcol e per altre dipendenze (ad esempio, disturbo da gioco d'azzardo).

I pazienti vengono visitati una volta alla settimana e se mostrano una stabilizzazione clinica (screening farmacologico delle urine negativo, ingestione di una dose stabile di metadone) il loro comportamento è ricompensato da strumenti per portare a casa il metadone.

Nelle unità di trattamento delle tossicodipendenze italiane, è stata data rigorosa considerazione alla modalità di distribuzione del metadone, poiché influenza non solo i risultati del trattamento, ma anche gli atteggiamenti dei responsabili politici e anche la comunità. Come evidenziato dal Centro europeo di monitoraggio delle droghe e delle tossicodipendenze, solo 932 persone accedono al SerD per un uso primario improprio o abuso di metadone e un numero molto basso di decessi è correlato ad abuso di metadone (16 eventi per il 2018 e per il 2019 corrispondenti al 0,025% del totale dei pazienti trattati per OUD).

I farmaci da portare a casa sono regolati da specifiche indicazioni pubblicate dal Ministero della Salute che consente la consegna a casa dei trattamenti fino a 30 giorni consecutivi sotto la responsabilità di pazienti e medici che firmare un modulo riportando tutte le informazioni relative al piano terapeutico, le principali caratteristiche del farmaco e la responsabilità da seguire con le norme e le leggi vigenti.

La scelta di portare a casa il metadone rimuove la necessità di frequentare quotidianamente una clinica per il metadone, che sembra migliorare la qualità della vita dei pazienti. D'altra parte, questo metodo, a causa della mancanza di supervisione e dell'assenza di un rigoroso monitoraggio dei consumi, incorre nel rischio di uso improprio e diversione del metadone. Uno studio di Gerra e colleghi ha evidenziato che i pazienti che portavano a casa il metadone (e non erano controllati) avevano una probabilità 6 volte maggiore di vendere i loro farmaci o parti di esso sul mercato nero una o due volte alla settimana rispetto ai pazienti con consumo quotidiano controllato.

Ma non vi era differenza se il paziente che portava a casa il farmaco era inserito in un programma controllato, evidenziando ancora una volta l'importanza della stabilizzazione clinica e dell'approccio al sistema di trattamento, piuttosto che al farmaco stesso, nel ridurre il tasso di diversione del metadone utilizzato nel trattamento di OUD. Quindi, né il tipo di droga (metadone, buprenorfina, morfina) né il tipo di farmaco (solido o liquido) può prevenire totalmente un uso improprio o almeno tentativi, ma brevi interventi possono influenzare positivamente il comportamento di abuso.

Conclusioni
Il trattamento con agonisti degli oppioidi (OAT) si è dimostrato efficace nella gestione del disturbo da uso di oppioidi (OUD) e il metadone è ancora il farmaco più utilizzato al mondo per questo scopo. È molto importante la modalità di somministrazione del metadone ed andrebbe considerata in maniera più approfondita, poiché influenza non solo i risultati del trattamento, ma anche gli atteggiamenti dei responsabili politici e della comunità.

Una corretta gestione dovrebbe infatti prevedere diverse formulazioni di metadone e levometadone sulla base sulle caratteristiche dei pazienti.
La disponibilità di compresse di metadone in molti paesi europei ha aumentato le strategie terapeutiche per la gestione dell'OUD migliorandone i risultati del trattamento. Identificare i corretti regimi di trattamento insieme alla scelta delle formulazioni farmacologiche più adatte alle esigenze individuali del paziente, è fondamentale per evitare l'uso improprio e la diversione durante l'OAT.

La somministrazione giornaliera controllata di metadone come requisito normativo per tutti i pazienti può costituire una barriera all’ingresso al trattamento per i pazienti, limitare l'ulteriore espansione del trattamento ed esacerbare i problemi di OUD non trattato.
Inoltre, le dosi da portare a casa facilitano l'allontanamento sociale negli ambulatori/studi medici e nelle farmacie al fine di massimizzare l’adesione dei pazienti alle restrizioni imposte dal governo durante i periodi di pandemia.

La compresse di metadone in diversi studi hanno evidenziato non solo una completa bioequivalenza rispetto allo sciroppo, ma anche alcuni vantaggi clinici specialmente per pazienti clinicamente stabilizzati senza che influiscano sull'uso improprio e sul tasso di deviazione. Il levometadone è un'ulteriore preziosa opzione di trattamento efficace con un profilo di sicurezza migliore rispetto al metadone racemico in termini di rischi cardiaci ed effetti collaterali.

Somaini L. et al., Different formulations of methadone and levomethadone in the management of Opioid Use Disorder. Heroin Addiction and Related Clinical Problems, Published Ahead of Print, March 18, 2021.

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