Un farmaco sperimentale, noto con la sigla AZD6765, che agisce attraverso lo stesso meccanismo di azione della ketamina, sembra migliorare i sintomi della depressione nei pazienti con disturbo depressivo maggiore che non rispondono alle terapie standard. Lo studio è stato pubblicato su Biological Psychiatry.

Gli esperti hanno arruolato 22 pazienti adulti di età media pari a 51,5 anni che soffrivano di disturbo depressivo maggiore. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere una singola dose da 150 mg di AZD6765 somministrata endovena o placebo.
L’outcome principale dello studio era la riduzione dei sintomi depressivi valutata attraverso la scala MADRS al basale e a 60, 80, 110 e 230 minuti dalla somministrazione del farmaco.

Nello studio, una singola iniezione endovena di AZD6765 ha migliorato i sintomi depressivi nel 32% dei pazienti trattati dopo soli 80 minuti dalla sua assunzione, rispetto al 15% dei controlli trattati con placebo. Solitamente gli effetti delle terapie antidepressive attuali, inibitori della ricaptazione della serotonina, compaiono dopo giorni o settimane, aumentando il  rischio di suicidio nei pazienti gravemente depressi. L’effetto antidepressivo è durato, però, solamente 30 minuti, ma alcuni pazienti hanno presentato effetti antidepressivi residui anche dopo due giorni. Inoltre, i pazienti trattati con il farmaco non hanno presentato effetti indesiderati psicomimetici tipici della ketamina.
L’effetto antidepressivo della ketamina si manifesta nel giro di alcune ore ma il suo utilizzo è associato a eventi avversi importanti quali, disturbi dissociativi e allucinazioni.

Entrambi i farmaci sono antagonisti dei recettori postsinaptici NMDA. I medicinali bloccano il glutammato,  il principale agonista del recettore NMDA ,un  neurotrasmettitore ad attività eccitatoria. Rispetto alla ketamina, AZD6765 ha un’affinità minore per i recettori NMDA e questo potrebbe spiegare la sua migliore tollerabilità.

Il disordine depressivo maggiore (MDD) è una malattia psichiatrica seria, ricorrente, eterogenea, e disabilitante che influenza milioni di individui in tutto il mondo, ed ha un impatto negativo maggiore sulla salute e sulla produttività pubblica. Più di mezzo secolo fa, è stato osservato che l’antidepressivo imipramina era clinicamente efficace nel trattare la MDD. Da allora, sono stati sviluppati molti altri antidepressivi; questi sono largamente simili all’imipramina nel loro meccanismo d’azione, ma sono più selettivi. Per esempio, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs) sono più sicuri e meglio tollerati degli antidepressivi triciclici, ma non è stato dimostrato inequivocabilmente che offrono dei vantaggi in termini di efficacia o velocità nell’inizio d’azione. Molto sorprendentemente, studi recenti mostrano chiaramente che gli antidepressivi sono solo di efficacia limitata per molti pazienti.

Oltre al problema dell’efficacia, anche l’inizio ritardato degli effetti terapeutici associato agli antidepressivi classici è ancora una grande sfida nel trattamento della MDD. Questo è un problema critico di salute pubblica, perché alti tassi di mortalità e morbidità sono presenti durante il periodo di latenza, e sono associati con un peggiore decorso a lungo termine. Inoltre, nonostante il relativo grande numero di antidepressivi disponibili, la limitata conoscenza sia della patofisiologia dell’MDD che del meccanismo d’azione coinvolto negli effetti terapeutici degli antidepressivi sono stati impedimenti significativi nello sviluppo di trattamenti migliori.

Si pensa che il meccanismo d’azione chiave negli effetti di antidepressivi classici risieda nella loro capacità di aumentare le monoamine nelle sinapsi. Dato che l’efficacia clinica con questi agenti tradizionali si osserva tipicamente dopo settimane di trattamento, teorie recenti hanno suggerito che le monoamine sono solo effettori primari, che modulano vie di segnalazione a valle responsabili della loro efficacia terapeutica.
In anni recenti, è diventato sempre più chiaro che c’è un bisogno urgente di sviluppare trattamenti farmacologici per la MDD che esprimano effetti antidepressivi rapidi e duraturi entro ore o al più pochi giorni. In questo contesto, la scoperta che l’antagonista del N-metil-ᴅ-aspartato (NMDA) ketamina induce una risposta antidepressiva rapida entro ore ha portato ad eccitanti nuove ricerche nei meccanismi cellulari che influenzano un’azione antidepressiva rapida. In modo correlato, un accumulo di evidenze suggeriscono che le alterazioni nella regolazione della neurotrasmissione glutammatergica contribuiscono alla patofisiologia della MDD, così come al meccanismo degli antidepressivi esistenti. Quindi, sembra che gli agenti verso il sistema glutammatergico possano essere la chiave per lo sviluppo di una nuova generazione di trattamenti migliori per questa devastante malattia.

Carlos A. Zarate et al., A Randomized Trial of a Low-Trapping Nonselective N-Methyl-D-Aspartate Channel Blocker in Major Depression, Biological Psychiatry doi:10.1016/j.biopsych.2012.10.019
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