Duplice terapia con dolutegravir e darunavir, contro l'HIV stessa efficacia della triplice terapia senza sviluppo di resistenze al trattamento

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Un'analisi post hoc dello studio DUALIS, ha evidenziato che la terapia duplice (dolutegravir più darunavir potenziato) è un'opzione di trattamento efficace senza sviluppo di resistenze collegate al trattamento nei pazienti con HIV in soppressione virale mai trattati in precedenza o che avevano già assunto una o più linee di terapia antiretrovirale e indipendentemente da resistenze preesistenti agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), non NRTI (nNRTI) o mutazioni associate alla resistenza (RAM).. Questi dati sono stati presentati pochi giorni fa al congresso CROI2020 (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) di Boston. 

Un’analisi post hoc dello studio DUALIS, ha evidenziato che la terapia duplice (dolutegravir più darunavir potenziato) è un’opzione di trattamento efficace senza sviluppo di resistenze collegate al trattamento nei pazienti con HIV in soppressione virale mai trattati in precedenza o che avevano già assunto una o più linee di terapia antiretrovirale e indipendentemente da resistenze preesistenti agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), non NRTI (nNRTI) o mutazioni associate alla resistenza (RAM).. Questi dati sono stati presentati pochi giorni fa al congresso CROI2020 (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) di Boston.

Sappiamo che la resistenza ai farmaci rappresenta il motivo principale del fallimento di una terapia antiretrovirale.
I progressi nell’ottimizzare la potenza e la barriera alla resistenza dei farmaci antiretrovirali per l'infezione da HIV e i recenti studi clinici randomizzati (RCT) supportano l'uso della doppia terapia almeno in specifiche popolazioni di pazienti.

Dolutegravir (DTG) e darunavir potenziato (bDRV) sono potenti farmaci antiretrovirali con un’alta barriera alla resistenza.
DUALIS, uno studio clinico di fase IIIb, randomizzato e controllato, in aperto, ha dimostrato la non inferiorità del passaggio a DTG+bDRV (2DR) rispetto a 2NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa virale) +bDRV (3DR) in persone con soppressione virale che vivono con HIV (PLWH) con tassi di risposta virologica alla settimana 48 pari all’86% (2DR) e all’88% (3DR).

I ricercatori hanno condotto un’’analisi post-hoc sugli esiti virologici ottenuti nello studio DUALIS relativa alla storia del trattamento e alla resistenza ai farmaci per l'HIV.
Tra i criteri di inclusione dello studio vi erano: la presenza di un livello di HIV-RNA <50 copie/mL per almeno 24 settimane; terapia antiretrovirale a base di darunavir potenziato per almeno 4 settimane; assenza di qualsiasi resistenza presente o passata ai farmaci INSTI o bDRV.

La documentazione delle mutazioni associate alla resistenza (RAM) si basava sull'elenco delle mutazioni di Stanford HIVdb con specifiche RAM aggiuntive.
Gli esiti virologici nei sottogruppi comprendevano: l'endpoint primario (PE) ovvero la percentuale di pazienti con HIV-RNA <50 c/mL alla settimana 48 e la percentuale di persone che non hanno raggiunto la risposta virologica quindi la percentuale di pazienti con HIV-RNA superiore alle 50 c/mL o pazienti che hanno interrotto per mancanza di efficacia o sospensione per altri motivi.

L’analisi intention-to-treat (ITTe) comprendeva 263 soggetti (2DR n=131, 3DR n=132): 90,1% maschi, età media 48 anni, stadio C della CDC pari al 29,7%, conta dei CD4<200/l pari al 47,0%; tempo mediano di trattamento con antiretrovirali di 5,3 anni. Il 27,4% dei pazienti aveva cambiato ART due volte, l’8,4% aveva usato INSTI in precedenza.
Il 20,9% e l'11,0% avevano una storia di 2 variazioni di NRTI e 2 inibitori delle proteasi (PI), rispettivamente.

Il test di resistenza era disponibile nel 63,5% dei pazienti. Le mutazioni associate alla resistenza relative all’uso di NRTI, NNRTI e inibitori delle proteasi (PI) sono state osservate nel 9.5%, 14,4% e 30,0% dei pazienti nello studio (le mutazioni principali per gli inibitori delle proteasi erano presenti nel 3,4%), rispettivamente.
Nessuno dei pazienti con RAM grave documentata relativa ai PI, in entrambi i gruppi, ha avuto mancata risposta virologica. Non è stata osservata alcuna comparsa di RAM durante il follow-up.

Per quanto riguarda le percentuali di raggiungimento della soppressione virale (HIV RNA <50 c/ml) i ricercatori hanno ottenuto: l’86.3% vs 87.9% (2DRvs 3DR) alla settimana 48. Nei soggetti che erano stati trattati in precedenza con un ART le percentuali sono state 85.3% vs 86% con una sola linea di trattamento precedente; 86.2% vs 80.0 con due linee di ART precedenti, 88.9% vs 95.6% con tre o più linee di trattamenti precedenti (2DR vs 3DR).

I tassi di risposta con RAM maggiori e/o minori sono stati dell'88,9% su 2DR e del 95,5% su 3DR contro l'84,9% (2DR) e l'84,1% (3DR) senza RAM documentata.
Nessun paziente con RAM maggiore/minore in entrambi i gruppi aveva 50 c/mL di HIV-RNA all'ultimo follow-up. Non è stata osservata alcuna comparsa di RAM durante il follow-up.

Secondo gli autori dello studio, questi risultati evidenziano che la doppia terapia con dolutegravir e darunavir potenziato tende ad essere un'opzione di trattamento efficace senza resistenza emergente dal trattamento per i pazienti che vivono con l’HIV anche se già trattati con farmaci antiretrovirali con o senza evidenza di mutazioni associate alla resistenza per NRTI, NNRTI o PI.

Wolf E. et al., Virologic outcomes by resistance category and pretreatment in the Dualis study. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, poster 1430, March 2020

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