Un trattamento prolungato con l'anticorpo monoclonale umanizzato eculizumab (Soliris, di Alexion Pharmaceuticals) è risultato molto efficace nel contrastare la microangiopatia trombotica e migliorare la funzionalità renale nella sindrome emolitico-uremica (SEU) atipica in due studi consecutivi prospettici di fase II, pubblicati oggi con un unico articolo su New England Journal of Medicine.


I due studi sono anche parte integrante del dossier registrativo che ha portato all’approvazione del farmaco sia in Europa sia negli Stati Uniti nel 2007


In uno studio di fase II che ha coinvolto 17 pazienti con una microangiopatia trombotica ingravescente, l'incremento medio della conta piastrinica dall'inizio del trattamento alla settimana 26 è stato pari a 73 • 109 per litro (IC al 95% 40-105 • 109 per litro; P <0,001).


Inoltre, dopo appena una settimana di trattamento, la conta piastrinica è aumentata in media di 40 x 109 per litro (P = 0,03).


Nel secondo studio, che ha coinvolto 20 pazienti con malattia di lunga durata, danno renale cronico e una storia di trattamento prolungato con scambio o infusione di plasma, l’80% dei partecipanti ha soddisfatto gli endpoint primari dello studio, che consistevano nell’assenza di eventi legati alla microangiopatia (cioè una riduzione della conta piastrinica non superiore al 25%, la non necessità di scambio di infusione o di plasma e nessuna necessità di iniziare la dialisi entro la 26a settimana di trattamento). Entro la settimana 62 di trattamento, l'85% dei pazienti soddisfaceva questi endpoint primari.


A differenza della forma più comune di sindrome emolitica uremica, la SEU atipica non è causata da un agente esterno, come un batterio o un virus. Si tratta di una malattia genetica, con fattori scatenanti ancora poco conosciuti che provoca un’attivazione incontrollata del sistema del complemento. Ciò porta alla produzione incontrollata di trombi che possono danneggiare vari organi tra cui i reni, il cuore, il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale.


La malattia può manifestarsi attivamente nella prima infanzia o in età adulta. Secondo i dati della Foundation for Children with Atypical HUS, negli Usa la prevalenza della malattia è di circa 300 casi diagnosticati, ma è probabile che sia sottostimata, perché i medici spesso la confondono con la forma tipica della SEU, di origine non genetica, ma causata da un agente esterno o un virus, oppure, specie negli adulti, con la porpora trombotica trombocitopenia, oppure con altre patologie.


Per gestire la malattia si può ricorrere allo scambio o all’infusione di plasma, ma questo trattamento non si è dimostrato molto efficace e, come spiegano gli autori nell’introduzione, circa il 33-40% dei pazienti muore o sviluppa un’insufficienza renale terminale durante la prima manifestazione clinica di SEU atipica. Inoltre, entro un anno dalla diagnosi di questa sindrome, fino al 65% dei pazienti trattati con lo scambio o l’infusione di plasma sviluppa un danno renale permanente, un’insufficienza renale terminale o muore.


Larry Greenbaum, uno degli autori dei due studi, a capo della nefrologia pediatrica dell’Emory Children's Center di Atlanta e professore di pediatria presso la Emory University, ha trattato sei bambini ccon SEU atipica con il farmaco negli ultimi 3 anni e ha detto che definire eculizumab un punto di svolta per i pazienti è un eufemismo.


"Ho trattato tre pazienti nell’ambito di trial clinici e tre al di fuori, e in tutti i casi il farmaco ha praticamente spento la malattia in un lasso di tempo compreso tra pochi giorni e una settimana" ha spiegato Greenbaum. "Ho visto i pazienti che erano in dialisi non averne più bisogno dopo aver iniziato la terapia e pazienti che avevano bisogno di trasfusioni regolari liberarsi da questa necessità”.


Nei due studi appena pubblicati, è stata interrotta l’88% dei pazienti del primo trial e il 100% di quelli del secondo ha potuto sospendere lo scambio o l’infusione di plasma.


"La terapia con eculizumab si è associata ad ampi miglioramenti, duraturi, della funzionalità renale e quattro pazienti su cinque di quelli che facevano la dialisi all'inizio dello studio non ne hanno più avuto bisogno" scrivono gli autori. "Questi risultati mostrano che il trattamento con un inibitore del complemento terminale migliora la funzionalità renale in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi quelli con un danno renali sostanziale e di lunga data, sottoposti allo scambio o all’infusione di plasma”.


Greenbaum ha riferito che i suoi pazienti pediatrici continuano a fare due volte al mese infusioni del farmaco e che uno di esso è in terapia da quasi 3 anni, con effetti collaterali minimi. Il trattamento con eculizumab è associato a un aumento del rischio di meningite, per cui i pazienti che lo assumono devono essere vaccinati contro quest’infezione.


Inoltre, i pazienti devono continuare la terapia con l’anticorpo per ottenerne i benefici. E questo è un problema non da poco, perché eculizumab costa circa 400.000 ogni anno ed è stato nominato farmaco più costoso del mondo dalla rivista Forbes qualche anno fa.


Ma Greenbaum ha detto che nessuno dei genitori dei suoi pazienti in trattamento con l’anicorpo prenderebbe in considerazione l’eventualità di far sospendere la terapia ai propri figli.


CM Legendre, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2013; 368(23): 2169-2181.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1208981