La combinazione in un’unica compressa a dosaggio fisso di due nuovi antivirali ad azione diretta, l’inibitore di NS5B sofosbuvir e l’inibitore di NS5A ledipasvir (entrambi sviluppati da Gilead Sciences), ha permesso di eliminare il virus dopo 12 settimane di terapia in quasi tutti i pazienti con epatite C che hanno partecipato allo studio LONESTAR, un trial randomizzato di fase II, appena uscito su The Lancet.


Nello studio, infatti, si è ottenuta una risposta virologica sostenuta dopo 12 settimane di trattamento (SVR12) con sofosbuvir più ledipasvir come minimo del 95%, e in alcuni casi del 100%.


Il trial ha coinvolto in totale 100 pazienti adulti con infezione da HCV di genotipo 1, di cui 60 naive al trattamento, non cirrotici, trattati per 8 settimane con la combinazione dei due nuovi antivirali, con o senza ribavirina, oppure per 12 settimane con la sola combinazione dei due farmaci sperimentali. Gli autori hanno anche valutato l’efficacia di un trattamento di 12 settimane con la combinazione, con o senza l’aggiunta di ribavirina, anche in 40 pazienti che avevano avuto un fallimento virologico dopo un trattamento precedente con un inibitore della proteasi. La metà di questi pazienti presentava, inoltre, una cirrosi.

Nella coorte dei pazienti naive, l’SVR12 è stata del 95% nei 20 pazienti trattati con sofosbuvir più ledipasvir per 8 settimane, del 100% nei 21 pazienti trattati con sofosbuvir e ledipasvir più ribavirina, sempre per 8 settimane, e, di nuovo, del 95% pazienti trattati sofosbuvir più ledipasvir 12 settimane.


Nella coorte dei pazienti già trattati, l’SVR12 è stata del 95% nel braccio dei 19 pazienti trattati con sofosbuvir più ledipasvir e del 100% in quello del 21 pazienti trattati con la combinazione più ribavirina.

Due pazienti hanno avuto una ricaduta virale e uno aveva raggiunto la soppressione virale dopo 8 settimane ma poi è stato perso durante il follow-up.

Inoltre, secondo quanto riferito dai ricercatori, anche i pazienti con caratteristiche predittive di una scarsa risposta all’interferone, come l’infezione da parte di un ceppo resistente di HCV, la razza nera e un’alta carica virale al momento dell’arruolamento, hanno mostrato percentuali di SVR12 paragonabili a quelle dei pazienti che non avevano queste caratteristiche.


Sul versante della sicurezza, 48 dei 100 pazienti arruolati ha manifestato almeno un evento avverso durante il trial, anche se nessuno ha sospeso il trattamento per questo motivo. Gli eventi avversi più comuni sono stati nausea, anemia, infezioni delle vie aeree superiori e mal di testa, nella maggior parte dei casi ritenuti di lieve entità dai medici. L'unico evento avverso grave considerato correlato al trattamento è stato un caso di anemia associata a idee suicide, verificatosi in un paziente che assumeva ribavirina e attribuito a questo farmaco.


"Per quanto ne sappiamo, questo studio è il primo a riportare i dati su pazienti cirrotici con HCV di genotipo 1 che non avevano risposto un trattamento precedente con un regime contenente un inibitore della proteasi, una popolazione per la quale al momento non ci sono opzioni terapeutiche disponibili” scrivono gli autori, guidati da Eric Lawitz, del Texas Liver Institute e dello University of Texas Health Science Center di San Antonio,

Inoltre, aggiungono i ricercatori, i dati vanno a sostegno della possibilità di trattare in modo efficace tutti i pazienti con HCV di genotipo 1 (a prescindere dal fatto che siano stati già trattati oppure no e dalla presenza di un cirrosi compensata) con un regime breve, intermente orale, da assumere una volta al giorno, senza problemi di sicurezza noti".


In un editoriale di commento , due epatologi australiani , Margaret Hellard e Joseph Doyle, della Monash University , di Melbourne .danno un giudizio molto positivo dell’esito del trial, ma aggiungono che i risultati dovranno essere confermati da studi più ampi, che sono già in corso.

Posizione, peraltro, condivisa anche dagli autori, i quali aggiungono che nei prossimi trial si dovrà stabilire in via definitiva la durata ottimale del trattamento e valutare ulteriormente l’effettivo contributo di ribavirina.

Secondo un rapporto pubblicato sul Times, Gilead spera di avere l’ok della Food and Drug Administration (Fda) per la combinazione sofobusvir piùledipasvir entro il 2014.


L’approvazione di sofosbuvir negli Usa, invece, dovrebbe essere imminente. Poco più di una settimana fa, infatti, il comitato consultivo per i farmaci antivirali dell’Fda si è espresso all’unanimità a favore del via libera per il nuovo antivirale come trattamento anti-epatite C e la decisione finale dell’agenzia, che di solito segue le raccomandazioni dei suoi esperti, è attesa per dicembre. La notizia negativa, invece, è che sofosbuvir ed altri agenti simili già al vaglio dell’agenzia regolatoria (per esempio simeprevir) rischiano di essere molto costosi.


La domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di sofosbuvir è attualmente all’esame anche delle agenzie del farmaco dell'Unione europea e di altri Paesi quali Australia, Canada, Nuova Zelanda, Svizzera e Turchia. Inoltre, l'Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha accolto la richiesta di Gilead di sottoporre sofosbuvir a una valutazione accelerata, che potrebbe ridurre i tempi dell’iter approvativo di 2 mesi.


E. Lawitz, et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2013; doi:10.1016/S0140-6736(13)62121-2
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Alessandra Terzaghi