Non è un pareggio il risultato del confronto diretto testa a testa tra due GLP-1 agonisti -  exenatide una volta a settimana e liraglutide once daily – nello studio DURATION-6, un trial multicentrico di fase III appena pubblicato su The Lancet.


Nello studio, durato 26 settimane, le iniezioni giornaliere di liraglutide si sono dimostrate leggermente più efficaci di quelle settimanali di exenatide nel ridurre l’emoglobina glicata (-1,48% contro -1,28%) e promuovere la perdita di peso nei pazienti con diabete di tipo 2. Tuttavia, i soggetti trattati con exenatide hanno manifestato meno effetti avversi come nausea, diarrea e vomito.


"Le ragioni alla base di tali differenze inaspettate nella riduzione dell'HbA1c osservate nello studio sono sconosciute" scrivono gli autori, coordinati da John Buse, della University of North Carolina di Chapel Hill. "Tuttavia, potrebbero aver contribuito l'esposizione ai farmaci, le caratteristiche della popolazione studiata o il disegno e la conduzione dello studio".


"Entrambi questi farmaci sono antidiabetici molto interessanti e davvero efficaci come ipoglicemizzanti" afferma Buse in un comunicato stampa diffuso dalla University of North Carolina. E aggiunge che "i risultati dello studio saranno utili a medici e pazienti per prendere una decisione condivisa su quale di questi due agenti sia più adatto per ogni specifico caso. Ad esempio, per alcuni pazienti il vantaggio offerto da liraglutide nella maggiore perdita di peso può far pendere l'ago della bilancia a favore di questo farmaco; per altri, tuttavia, la maggiore comodità delle iniezioni una volta alla settimana e il profilo di effetti collaterali più favorevole di exenatide sarebbero estremamente accattivanti".
DURATION-6 è il primo trial di confronto testa a testa tra due GLP-1-agonisti a lunga azione. Il trial, randomizzato, in aperto e a gruppi paralleli, ha coinvolto 912 pazienti arruolati in 105 centri di 19 Paesi.


I partecipanti sono stati trattati con liraglutide 1,8 mg una volta al giorno o exenatide 2 mg una volta alla settimana per 26 settimane. L'endpoint primario dello studio era la riduzione complessiva dei livelli di HbA1c rispetto al basale.


Lo studio puntava a dimostrare la non inferiorità delle iniezioni settimanali di exenatide rispetto a quelle giornaliere di liraglutide e, da questo punto di vista, non ha colpito nel segno, perché la riduzione media dell'HbA1c si è dimostrata superiore nel secondo caso.


Inoltre, entrambi i farmaci hanno portato a una diminuzione clinicamente significativa dei livelli plasmatici di glicata, ma alla fine dello studio la percentuale di pazienti che ha raggiunto livelli di HbA1c < 7% stata superiore nel gruppo liraglutide (60% contro 53% con exenatide).


Anche la glicemia a digiuno si è ridotta in modo significativo in entrambi i gruppi di trattamento, ma la riduzione è stata superiore con liraglutide (-2,12 mmol/l contro -1,76 mmol/l).


In più, entrambi i farmaci hanno portato a una riduzione progressiva del peso corporeo, ma liraglutide è apparsa leggermente più efficace da questo punto di vista, con un calo di circa 0,9 kg in più rispetto a exenatide (-3.57 kg contro -2.68 kg).


Si sono osservate anche diminuzioni simili della pressione arteriosa e miglioramenti di altri biomarker cardiovascolari, tra cui i livelli dei lipidi e della proteina C-reattiva in entrambi i gruppi.


Con liraglutide, però, gli eventi avversi e le interruzioni dello studio sono stati più frequenti. Gli effetti collaterali più comuni sono stati nausea (21% per liraglutide contro 9% per exenatide), diarrea (13% contro 6%) e vomito (11% contro 4%), la cui incidenza è andata diminuendo nel tempo nel corso dello studio in entrambi i gruppi. La percentuale di abbandoni del trial per via degli effetti collaterali è stata, invece, del 5% nel gruppo liraglutide e 3% nel gruppo exenatide.


In un editoriale di commento, Tina Thethi, e Vivian Fonseca, della Tulane University, fanno notare che la differenza complessiva della riduzione dell’HbA1c è piccola e per molti pazienti potrebbe non fare la differenza nel raggiungimento degli obiettivi glicemici.


Inoltre, scrivono le due esperte, il disegno dello studio ha alcuni difetti metodologici che potrebbero aver influito sui risultati. Per esempio, i pazienti che non riuscivano a tollerare un aumento della dose a 1,8 mg di liraglutide sono stati esclusi dallo studio e la dose può aver contribuito all'alto tasso di effetti collaterali. "Un confronto vero avrebbe potuto essere fatto tra le dosi massime tollerate di ciascun farmaco" affermano Thethi e Fonseca.


E ancora, lo studio non ha valutato le caratteristiche dei pazienti che potrebbero essere predittive di una risposta migliore ai singoli farmaci e la breve durata del trial ha impedito una valutazione degli effetti a lungo termine.


Infine, osservano le editorialiste, la formazione di anticorpi potrebbe rappresentare più di un problema per i pazienti trattati con exenatide. Thethi e Fonseca si chiedono se i pazienti che non hanno risposto a exenatide come ci si aspettava avessero un titolo anticorpale più alto di rispetto a quelli in cui i farmaci hanno funzionato bene e se una differenza negli anticorpi possa aver contribuito alle differenze osservate e inaspettate osservate tra i due farmaci nello studio.


J.B. Buse, et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily  n patients with type 2 diabetes (DURATION-6): A randomized, open-label study. Lancet 2012; Doi: 10.1016/S0140-6736(12)61267-7
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Alessandra Terzaghi