Farmaci studiati per la guarigione dall'HIV, dati incoraggianti dagli agonisti del TLR7 di Gilead #IAS19

Nei pazienti con HIV gli agonisti orali sperimentali del recettore toll-like 7 (TLR7) vesatolimod (GS-9620) e GS-986 hanno mostrato di indurre l'attivazione immunitaria e hanno confermato di essere potenzialmente in grado di portare alla remissione virale, come parte di regimi di combinazione.

Nei pazienti con HIV gli agonisti orali sperimentali del recettore toll-like 7 (TLR7) vesatolimod (GS-9620) e GS-986 hanno mostrato di indurre l'attivazione immunitaria e hanno confermato di essere potenzialmente in grado di portare alla remissione virale, come parte di regimi di combinazione.

I risultati di due studi sono stati presentati alla IAS Conference on HIV Science 2019 che si è svolta a Città del Messico dal 21 al 24 luglio.

Il motivo principale per cui la terapia farmacologica per l'HIV può controllare ma non eliminare l'infezione è che il virus può nascondersi in serbatoi virali, i cosiddetti ‘reservoir’, situati nel sangue, nel sistema linfatico e in altri tessuti. Il “reservoir di virus latente” è quello che rimane invisibile al sistema immunitario ed è, pertanto, inattaccabile dalla terapia antiretrovirale. Si riattiva periodicamente cominciando a replicarsi e ad infettare nuove cellule. Ecco perché l’introduzione della ART (terapia antiretrovirale) ha condotto alla cronicità dell’infezione da HIV, ma non all’eradicazione del virus.

«Anche se i trattamenti sono notevolmente migliorati, le persone che vivono con l'HIV restano in cura per per tutta la vita e devono affrontare potenziali complicazioni», ha affermato Diana Brainard, responsabile dell'area HIV e virus emergenti in Gilead. «Questi risultati dimostrano che gli agonisti del TLR7 hanno un ruolo potenziale da svolgere nelle strategie scalabili per raggiungere una remissione virale sostenuta nell'uomo e continueremo a valutare questi agenti come parte dei regimi terapeutici sperimentali».

Ruolo dei farmaci che potenziano il Toll-Like-Receptor
Il sistema immunitario ha molti meccanismi diversi per la rilevazione di batteri, funghi e virus. Uno di questi meccanismi utilizza una serie di proteine chiamate recettori toll-simili (TLR). Una di queste proteine, chiamata TLR-7, è stata al centro di molte ricerche. Dopo aver rilevato il materiale genetico di un virus, la TLR-7 aiuta ad attivare alcune cellule del sistema immunitario per rispondere con la produzione di sostanze antivirali.

Vesatolimod (noto anche con il nome in codice GS-9620) è un farmaco sperimentale della ricerca di Giled Sciences che interagisce con il TLR-7. Il motivo per testare vesatolimod è che i ricercatori sperano che interagendo con il TLR-7 possa aiutare ad aumentare la capacità del sistema immunitario di percepire e attaccare l’HIV e le cellule infette da HIV.

Vesatolimod è stato precedentemente testato a dosi relativamente basse in persone con infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV). Il farmaco è risultato sicuro, ma non ha aumentato significativamente i tassi di guarigione di HBV quando utilizzato a dosi comprese tra 1 e 4 mg assunti una volta alla settimana per 12 settimane consecutive.

Qui di seguito, presentiamo sinteticamente i dati di due studi sugli agonisti TLR7 presentati al congresso.
Vesatolimod (GS-9620) sicuro e attivo sulla risposta immunitaria
Studio clinico di fase I in doppio cieco e controllato con placebo che ha arruolato 48 soggetti affetti da HIV in terapia antiretrovirale. L'età media era di 47 anni, 43 erano maschi e avevano una mediana di 8,1 anni di terapia. Nello studio, 36 partecipanti hanno ricevuto dosi crescenti di vesatolimod (1-12 mg) e 12 sono stati trattati con placebo a settimane alterne. Alle dosi più elevate il farmaco ha stimolato una serie di risposte immunitarie.

Vesatolimod è stato ben tollerato a tutte le dosi, senza eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al farmaco e senza effetti collaterali gravi o che hanno portato alla sospensione del trattamento. Gli eventi avversi correlati al farmaco, tra cui sintomi lievi e transitori di tipo influenzale, sono stati osservati in 9 partecipanti su 36 a dosaggi di almeno 2 mg e in linea con gli studi precedenti. I sintomi si sono risolti entro un giorno e non si sono verificati con ogni dose.

«Questo studio dimostra che vesatolimod può essere somministrato a persone che vivono con l'HIV a dosi che possono avere un effetto immunitario e sono ben tollerate. I risultati supportano le ricerche sul ruolo potenziale di vesatolimod come parte di regimi di associazione volti a raggiungere un controllo dell’infezione senza fare ricorso agli antiretrovirali» ha dichiarato Sharon Riddler della University of Pittsburgh School of Medicine e uno dei principali ricercatori dello studio.

Risposta immunostimolante nei macachi infetti da SIV
Questo studio preclinico ha valutato la somministrazione orale di GS-986 in due macachi rhesus infettati dal virus dell'immunodeficienza simiana (SIV). All’età di sette mesi, entrambi i macachi hanno ricevuto GS-986 per via orale alla dose di 0,1 mg. Dopo 4 settimane è seguita la somministrazione di una seconda dose da 0,3 mg e in entrambi i casi sono stati monitorati emocromo, cariche virali, concentrazioni di citochine e risposta immunitaria.

Con entrambi i dosaggi GS-986 ha indotto l'attivazione del sistema immunitario con aumenti delle citochine/chemochine plasmatiche periferiche e l'attivazione delle cellule immunitarie. GS-986 è stato ben tollerato, con emocromo completo normale e mantenimento della soppressione virale. Questi risultati aggiungono nuove informazioni ai dati preclinici esistenti su GS-986 per il potenziale futuro impiego di un agonista orale TLR7 nelle persone che vivono con l'HIV.

Secondo la compagnia farmaceutica americana gli agonisti TLR7, in regime combinato, possono potenzialmente portare alla remissione virale. Vesatolimod e GS-986 sono composti sperimentali con efficacia e sicurezza non ancora stabilite e non sono approvati dalla Fda statunitense o da qualsiasi altra autorità di regolamentazione.