Vertex Pharmaceuticals ha annunciato che a breve inizieranno due nuovi studi di fase III disegnati per valutare la sicurezza e l’efficacia della combinazione del farmaco sperimentale lumacaftor (VX-809) e ivacaftor per la cura dei pazienti con fibrosi cistica con mutazione ΔF508, la più frequente tra le persone che soffrono della malattia. I trial avranno una durata di sei mesi e i risultati saranno disponibili entro la fine del 2013 o l’inizio del 2014. Se i risultati saranno positivi l’azienda invierà all’Fda la richiesta di approvazione della nuova combinazioni di farmaci entro il 2014.

Ivacaftor è approvato in Europa per i pazienti affetti da fibrosi cistica di età superiore ai 6 anni che presentano almeno una copia della mutazione G551D nel gene CFTR. Questi pazienti costituiscono circa il 4-5% dei circa 70mila pazienti soggetti affetti dalla malattia in tutto il mondo.
La nuova combinazione di farmaci, ivacaftor e lumacaftor, verrà sperimentata in pazienti con fibrosi cistica che presentano la mutazione ΔF508, ovvero la maggioranza dei pazienti che soffrono di fibrosi cistica.

Gli studi annunciati oggi analizzeranno efficacia e sicurezza di due differenti dosi di lumacaftor in combinazione con ivacaftor. Ognuno dei due trial arruolerà 500 pazienti con fibrosi cistica e mutazione ΔF508, che saranno randomizzati a ricevere la combinazione dei farmaci o placebo per un periodo di sei mesi. L’endpoint principale dei due studi sarà il miglioramento della funzione polmonare.

Lo scorso autunno, Vertex, aveva presentato i risultati di un trial di fase II che aveva mostrato che 600mg di lumacaftor, in combinazione con ivacaftor, miglioravano significativamente la funzione polmonare dei pazienti con fibrosi cistica e mutazione ΔF508. La stessa dose di lumacaftor verrà valutata negli studi di fase III insieme ad un’altra dose da 400 mg per due volte al giorno in combinazione con ivacaftor in pazienti con mutazione ΔF508.

Oltre ai due studi di fase III, che verranno condotti in pazienti adulti, Vertex, ha annunciato che la nuova combinazione di farmaci verrà valutata anche in un altro trial di fase III su pazienti pediatrici dai 6 agli 11 anni.

Oltre a ivacaftor e lumacaftor è in studio un altro farmaco conosciuto con la sigla VX-661, sia in monoterapia, che in combinazione con ivacaftor per la cura dei pazienti con fibrosi cistica che presentano la mutazione ΔF508. Il farmaco è attualmente nella fase II del suo sviluppo clinico.

La fibrosi cistica è la più comune delle malattie genetiche gravi. Nel mondo ne sono colpite circa 70-100mila persone. Grazie ai progressi della ricerca e delle cure, i bambini che nascono oggi con questa malattia hanno un'aspettativa media di vita di 40 anni ed oltre, mentre non superavano l'infanzia cinquanta anni fa, quando la malattia fu scoperta e si cominciò a curarla.

In Italia vengono diagnosticati circa 200 nuovi casi all'anno: ogni settimana nascono circa 4 nuovi malati; l'incidenza della malattia è probabilmente simile in tutte le regioni d'Italia ed è di un neonato malato ogni 2500-3000 nati sani. Sempre in Italia, secondo i dati del Registro Nazionale Fibrosi Cistica, i malati in vita al 31/12/2004 erano 4099 e 1742 (42% del totale) avevano più di 18 anni (172 di questi aveva superato i 40 anni). L'età alla diagnosi era entro gli 8 mesi di vita per il 50% dei malati, ed era invece in età adulta per circa l'8%. Oggi si stima che i malati viventi siano in realtà molti di più, tenuto conto che vi sono ancora limiti nel loro riconoscimento, particolarmente per le forme meno classiche di malattia e particolarmente nelle regioni dove non si attua screening neonatale.

Chi nasce con la malattia ha ereditato un gene difettoso (gene CFTR mutato) sia dal padre che dalla madre, che sono portatori sani. I portatori sani del gene CFTR in Italia sono circa 2 milioni e mezzo (c'è un portatore sano ogni 25 persone circa). La coppia di portatori sani ha ad ogni gravidanza 1 probabilità su 4 (25%) di avere un figlio con Fibrosi Cistica (FC). E' una malattia che colpisce indifferentemente maschi e femmine.

Il gene CFTR codifica per una proteina denominata Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, un canale ionico deputato soprattutto a trasportare il cloro attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle cellule di vie aeree, del pancreas, dell'intestino, delle ghiandole sudoripare, delle ghiandole salivari e dei vasi deferenti.

La fibrosi cistica è causata da mutazioni di questa proteina (se ne conoscono circa 1.400) che portano a uno squilibrio ionico legato a un'alterazione della secrezione da parte delle cellule epiteliali degli ioni cloro e, di conseguenza, a un maggior riassorbimento di sodio e acqua dalle pareti delle vie aeree. I secreti prodotti sono molto densi e poveri di acqua. Per esempio, il muco prodotto dalle cellule epiteliali dei bronchi è più denso del normale.

Dopo l’identificazione delle mutazioni che causano la malattia sono iniziati una serie di studi per lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di correggere il difetto di base della malattia. Questi farmaci possono essere suddivisi in categorie. Vi sono farmaci che ripristinano la sintesi della proteina CFTR in presenza di mutazioni di stop (mutazioni di classe I), farmaci “correttori” che impediscono la distruzione di una proteina CFTR con struttura anomala (mutazioni di classe II) e i “potenziatori”, come ivacaftor che potenziano l’attività residua di CFTR (mutazioni di classe III).

Ivacaftor è il primo farmaco ad agire direttamente sul difetto di base che causa la malattia portando a un miglioramento significativo della funzione polmonare dei pazienti.

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