Vertex Pharmaceuticals Incorporated ha annunciato con un comunicato stampa i dati relativi ad uno studio di Fase II condotto con VX-661 e ivacaftor dai quali è emerso un miglioramento statisticamente significativo della funzione polmonare in soggetti con fibrosi cistica (FC) omozigoti per la mutazione di più frequente riscontro del gene CTFR, nota come F508del. All'annuncio l'azione in borsa della società americana Vertex (quella del telaprevir) è salita del 54%.

Il gene CFTR codifica per una proteina denominata Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, un canale ionico deputato soprattutto a trasportare il cloro attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle cellule di vie aeree, del pancreas, dell'intestino, delle ghiandole sudoripare, delle ghiandole salivari e dei vasi deferenti.

La fibrosi cistica è causata da mutazioni di questa proteina (se ne conoscono circa 1.400) che portano a uno squilibrio ionico legato a un'alterazione della secrezione da parte delle cellule epiteliali degli ioni cloro e, di conseguenza, a un maggior riassorbimento di sodio e acqua dalle pareti delle vie aeree. I secreti prodotti sono molto densi e poveri di acqua. Per esempio, il muco prodotto dalle cellule epiteliali dei bronchi è più denso del normale.

Dopo l’identificazione delle mutazioni che causano la malattia sono iniziati una serie di studi per lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di correggere il difetto di base della malattia. Questi farmaci possono essere suddivisi in categorie. Vi sono farmaci che ripristinano la sintesi della proteina CFTR in presenza di mutazioni di stop (mutazioni di classe I), farmaci “correttori” che impediscono la distruzione di una proteina CFTR con struttura anomala (mutazioni di classe II) e i “potenziatori”, come ivacaftor che potenziano l’attività residua di CFTR (mutazioni di classe III).

VX-661 è un farmaco sperimentale “correttore”, che si ritiene sia efficace nell’aiutare la proteina CFTR a raggiungere la superficie cellulare,  mentre ivacaftor è il primo farmaco ad agire direttamente sul difetto di base che causa la malattia, mantenendo aperti più a lungo i canali cellulari della proteina di superficie CFTR allo scopo di aumentare il trasporto di acqua e di sali. In questo modo ivacaftor porta ad un miglioramento significativo della funzione polmonare dei pazienti.
Nel mondo quasi un paziente su 2 affetto da FC è omozigote per la mutazione F508del mentre un pazienti su 3 è eterozigote per questa condizione.

Risultati dello studio
Il nuovo studio ha valutato l’efficacia sulla funzione polmonare di 4 dosi in monosomministrazione giornaliera di VX-661 (10, 30, 100 e 150 mg) per 28 giorni consecutivi in combinazione con 150 mg di ivacaftor, somministrati per due volte al giorno. Lo studio ha considerato anche un gruppo separato di pazienti che erano trattati solo con VX-661 in assenza di ivacaftor.
Gli endpoint principali dello studio erano rappresentati dalla sicurezza d’impiego, dalla tollerabilità e dalle variazioni di sudorazione. L’endpoint secondario clinico, invece, era costituito dal valore percentuale previsto di  FEV1 (volume espiratorio forzato esalato nel primo secondo), indice della funzione polmonare.

I risultati dello studio hanno documentato, relativamente alla  terapia di combinazione, sia un miglioramento dose-dipendente della funzione polmonare che un miglioramento vs placebo. In particolare, i pazienti in terapia di combinazione a dosaggi di VX-661 pari a 100 e 150 milligrammi hanno mostrato, a 28 giorni, un miglioramento della funzione polmonare pari, rispettivamente, al 9% (p=0,01) e al 7,5% (p=0,02), a fronte di un peggioramento della FEV1 espresso percentualmente in un decremento percentuale dello 0,03% nel gruppo placebo.

Quanto alla monoterapia con VX-661, invece, nonostante l’osservazione di una tendenza generale al miglioramento della funzione polmonare nei gruppi trattati con le 4 dosi previste del farmaco vs placebo, non è stata verificata in modo statisticamente significativo sia la dose-dipendenza di questo effetto, che il miglioramento vs placebo.

Lo studio ha documentato una riduzione media assoluta della sudorazione derivante dall’impiego di VX-661 vs placebo statisticamente significativa, sia in monoterapia che in terapia di combinazione.
Quanto alla tollerabilità, il farmaco è risultato ben tollerato sia in monoterapia che in terapia di combinazione, con un’incidenza di eventi avversi (AEs - prevalentemente di grado lieve-moderato) e di AEs seri pressoché sovrapponibile al gruppo placebo.

L’azienda prevede la conduzione di nuovi studi con VX-661 per approfondirne la potenzialità di sviluppo come prodotto maturo.

Nel commentare i risultati dello studio, Peter Mueller, Chief Scientific Officer and Executive Vice President of Global Research and Development di Vertex, ha dichiarato: “Questo primo studio con VX-661 e ivacaftor suffraga la strategia di combinazione di un farmaco correttore (VX-661) ad un farmaco potenziatore (ivacaftor) nel migliorare la funzione polmonare in soggetti affetti dalla forma più comune di FC. Con questi dati e il recente avvio di un programma di studi di Fase III con i farmaci sopra menzionati, stiamo facendo progressi significativi verso l’obiettivo della cura di un più ampio numero di pazienti affetti da FC”.

VX-661 è attualmente il secondo di 3 farmaci correttori attualmente in sviluppo presso Vertex (assieme a VX-809 e VX-983), da abbinare in combinazione con ivacaftor.
L’azienda prevede di sottoporre alla FDA il dossier di registrazione per VX-809, attualmente in fase più avanzata di sviluppo rispetto alle altre molecole sopramenzionate, nel corso del prossimo anno.