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Fingolimod, nuove conferme in fase III nella sclerosi multipla

Novartis ha annunciato i risultati del terzo trial di fase III condotto per valutare l’efficacia di fingolimod in pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente (Smrr). Nello studio, denominato 2309, il farmaco ha ridotto del 48% il tasso di ricadute a 24 mesi, rispetto al placebo.

Il trial ha arruolato 1083 pazienti provenienti da 126 centri in 8 Paesi, randomizzati a ricevere una di due dosi di fingolimod (1,25 mg e 0,5 mg) o placebo. Nel corso dello studio, i partecipanti assegnati alla dose da 1,25 mg del farmaco sono passati a 0,5 mg in base a un miglior rapporto rischio/beneficio della dose inferiore del medicinale osservato negli altri due studi di fase III, TRANSFORMS e FREEDOM, pubblicati nel febbraio 2010 sulla rivista The New England Journal of Medicine.

Nello studio 2309, oltre ad aver ridotto del 48% il tasso di ricadute, il farmaco ha diminuito la perdita del volume cerebrale, un indicatore della disabilità a lungo termine, in modo significativo rispetto al placebo.
Inoltre, il medicinale ha ridotto del 17% e del 28% la progressione della disabilità rispettivamente a tre e sei mesi, rispetto al placebo. Tale risultato non era statisticamente significativo. Secondo gli esperti questi dati erano dovuti alla variabilità nella misurazione dello status di disabilità tra i pazienti con un punteggio al basale ridotto (0,0 e 1,0). In un’analisi successiva, che ha utilizzato una più rigorosa definizione della progressione della disabilità, il farmaco ha ridotto del 34% la progressione della disabilità a 6 mesi, rispetto al placebo.

Le analisi sulla sicurezza e sulla tollerabilità del medicinale sono risultate consistenti con quelle degli altri due trial condotti sul farmaco. Non si sono verificati decessi durante lo studio.  Casi di bradicardia sintomatica e blocco della conduzione atrio-ventricolare erano rari e non hanno richiesto interventi terapeutici. Come negli studi precedenti, è stato osservato un aumento dei livelli di transaminasi, ipertensione e linfopenia nei pazienti che avevano ricevuto il farmaco.

L’incidenza di infezioni era simile tra i gruppi in studio, anche se casi di infezione virale si sono presentate più frequentemente con fingolimod.  L’incidenza di carcinoma delle cellule basali della pelle anche se di poco era superiore con il farmaco rispetto ai controlli.

Poche settimane fa, Novartis aveva confermato che  un paziente con sclerosi multipla era deceduto nelle 24 ore successive all’assunzione del farmaco. La causa esatta del decesso non è stata ancora determinata e bisogna considerare che il paziente assumeva anche il beta bloccante metoprololo e il calcio antagonista amlodipina. 
Questi farmaci, secondo l’Fda che sta conducendo un’analisi del caso, sono associate a un aumentato rischio di bradicardia e attacchi cardiaci.

Fingolimod, che da poco è disponibile anche nel nostro Paese, è il primo di una nuova classe di farmaci, i modulatori del recettore della sfingosina-1 fosfato (S1P-R). Nella SM, il sistema immunitario danneggia la guaina che protegge le fibre nervose nel sistema nervoso centrale (SNC), che comprende il cervello e il midollo spinale. L'innovativo meccanismo d'azione di fingolimod permette di ridurre l'attacco del sistema immunitario al SNC, sequestrando alcuni globuli bianchi (linfociti) nei linfonodi. Ciò impedisce ai globuli bianchi di raggiungere il SNC, dove potrebbero attaccare le guaine che proteggono le fibre nervose, riducendo così il danno infiammatorio. Il sequestro dei globuli bianchi è reversibile alla sospensione del trattamento con fingolimod.

Ad oggi, circa 25mila pazienti sono stati trattati con fingolimod, con oltre 20mila pazienti/anno di esposizione; più di 20mila pazienti sono stati trattati con il farmaco dopo la sua immissione in commercio.

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