Gambe senza riposo, pregabalin efficace come pramipexolo, con meno 'augmentation'

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I pazienti con sindrome delle gambe senza riposo (RLS, dall’inglese ‘restelss leg syndrome’) trattati con l’anticonvulsivante pregabalin hanno ottenuto un miglioramento dei sintomi significativamente superiore a quello di pazienti trattati con un placebo e paragonabile a quello di pazienti trattati con il dopamino-agonista pramipexolo, mostrando rispetto a quest’ultimo una minore augmentation (ossia un’anticipazione nell’orario di comparsa dei sintomi, un incremento nella loro intensità e una maggior estensione delle zone del corpo interessate) in un ampio studio randomizzato appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

In particolare, pregabalin si è associato a un miglioramento significativamente superiore rispetto al placebo durante la fese iniziale di 12 settimane controllata con un placebo dello studio e ha portato a miglioramenti analoghi ottenuti con la più alta delle due dosi di pramipexolo (0,25 o 0,5 mg/die)

Lo studio è durato in tutto 52 settimane e dopo le prime 12 il gruppo placebo è stato nuovamente assegnato al trattamenti attivo con pregabalin o i due diversi dosaggi di pramipexolo. Alla fine dello studio solo il 2,1% dei pazienti trattati con pregabalin ha mostrato un peggioramento dei sintomi (cioè l’augmentation) contro il 7,7% di quelli trattati con pramipexolo ad alto dosaggio (P = 0,001).

Durante la fase controllata con placebo di 12 settimane, i pazienti assegnati a pramipexolo 0,25 mg hanno mostrato un andamento sintomatologico simile a quelli del gruppo placebo e questo dosaggio del dopamino-agonista è risultato significativamente meno efficace rispetto alla dose più elevata o a pregabalin durante la seconda fase del trial.

I farmaci considerati di prima scelta per il trattamento della RLS sono i dopamino-agonisti non ergot e come pramipexolo, in parte perché si pensa che alla base della sindrome ci sia soprattutto un’alterazione del metabolismo della dopamina.

Tuttavia, il fatto che pregabalin, un analogo del GABA privo di attività dopaminergica nota, sia risultato efficace quanto pramipexolo getta forti dubbi su tale ipotesi, sostengono gli autori del nuovo studio, guidati da Richard Allen, della Johns Hopkins University di Baltimora.

Amy Guralnick, una specialista di disturbi del sonno dell’Università di Chicago, ha commentato il lavoro dicendo che è un vero peccato che non sia stato testato anche gabapentin, spesso prescritto off-label per la RLS e disponibile come farmaco generico (anche se in realtà negli Usa una formulazione ‘griffata’ di gabapentin enacarbil commercializzata con il marchio Horizant è approvata dall’Fda per il trattamento della RLS).

"Gabapentin e pregabalin hanno un meccanismo d'azione simile" ha detto l’esperta. "Gabapentin è efficace nel controllare i sintomi dell’RLS ed è gravato da una minore incidenza di augmentation rispetto agli agonisti della dopamina. Confrontare efficacia, eventi avversi e incidenza dell’augmentation tra questi due farmaci strettamente legati sarebbe stato logico” ha rimarcato la Guralnick.

Charles Bae, della Cleveland Clinic, anch’egli non coinvolto nello studio, ha detto invece che questo studio, per quanto sponsorizzato dal produttore di pregabalin, è importante anche perché convalida chiaramente il ruolo dei farmaci non dopaminergici nel trattamento della RLS, in particolare rispetto alla prevenzione dell’augmentation.

Al trial hanno partecipato 719 pazienti inizialmente assegnati per 12 settimane al trattamento con placebo, pregabalin 300 mg/die oppure pramipexolo 0,25 o 0,5 mg/die. Il gruppo placebo è stato poi riassegnato agli altri tre bracci di trattamento e tutti i pazienti sono stati valutati per un totale di 52 settimane.

Gli outcome primari erano i punteggi dell’International RLS Study Group (IRLS) system e del physician-rated Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I). Altri outcome comprendevano misure della qualità del sonno, l’intensità del dolore e del disagio  e la qualità della vita. Tutti gli outcome secondari sono stati valutati con questionari, senza ricorrere a indagini strumentali come l’actigrafia o la polisonnografia.

Al basale, i punteggi medi dell’IRLS erano pari a circa 22 in tutti i gruppi e tutti hanno mostrato miglioramenti rispetto al basale in ciascuna di queste misure alla prima valutazione, dopo 12 settimane, compresi i pazienti assegnati al placebo. Gli IRLS medi dopo i primi 3 mesi sono risultati compresi tra 10,9 con pregabalin a e 15,5 con il placebo.

Nei pazienti  trattati con pregabalin o con la dose più alta di pramipexolo, i miglioramenti sono stati significativamente superiori rispetto a quelli del gruppo placebo (tranne che per la qualità del sonno in generale e il numero di risvegli notturni con pramipexolo).

Dopo la randomizzazione dei pazienti inizialmente assegnati al gruppo placebo, i punteggi dell’IRLS sono diminuiti (indice di una minore gravità dei sintomi) maggiormente con pregabalin che non con la dose più alta di pramipexolo durante tutto il periodo rimanente dello studio. Pregabalin si è stato dimostrato superiore a entrambe le dosi di pramipexolo nella riduzione del punteggio dell’IRLS rispetto al valore basale durante tutto lo studio, riferiscono gli autori.

I punteggi del CGI -I  nella seconda metà dello studio sono risultati praticamente indistinguibili tra pregabalin e pramipexolo 0,5 mg e quasi il 90% dei pazienti di entrambi i gruppi hanno mostrato un miglioramento nella valutazione finale.

Tuttavia, la differenza più grande tra i due farmaci riguarda l’augmentation, caratteristica che, secondo Allen, rappresenta forse il più importante problema clinico dell’RLS.

Restringendo l’analisi ai 521 pazienti assegnati a un trattamento attivo per tutte le 52 settimane (escludendo, cioè, il gruppo placebo iniziale) solo l’1,7% di quelli trattati con pregabalin ha mostrato augmentation contro il 6,6% di trattati con il dosaggio più basso di pramipexolo e il 9% di quelli trattati con il dosaggio più alto.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, capogiri, sonnolenza, stipsi e alterazione dello stato mentale (compresa l’ideazione suicidaria) sono risultati più frequenti con pregabalin, mentre pramipexolo si è associato a una maggiore incidenza di mal di testa e nausea.

Gli eventi avversi gravi di qualsiasi tipo sono risultati distribuiti uniformemente tra i bracci in trattamento attivo e hanno avuto un’incidenza compresa tra il 5 e il 7%.

Sudhansu Chokroverty, del New Jersey, Neuroscience Institute di Edison, scrive nel suo editoriale di commento che lo studio sarebbe stato migliore se fossero state fatte misure oggettive della qualità del sonno.

Inoltre, secondo l’editorialista, dal momento che anche alcuni pazienti trattati con pregabalin hanno mostrato augmentation, lo studio non dimostra in modo incontrovertibile che il fenomeno è puramente il risultato del trattamento farmacologico dopaminergico.

Infine, scrive Chokroverty, "sono necessari altri studi di confronto testa a testa tra farmaci diversi e nei prossimi trial si dovrebbero arruolare anche bambini e anziani, così come i pazienti con forme secondarie di RLS e quelli con RLS lieve-moderata".

R. Allen, et al. Comparison of pregabalin with pramipexole for restless legs syndrome. N Engl J Med 2014; 370:621-31. DOI: 10.1056/NEJMoa1303646.
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