HIV, bene la fase II per il nuovo inibitore dell'integrasi bictegravir. Risultati presentati al congresso CROI

In occasione del CROI 2017, il congresso mondiale sui retrovirus e le infezioni opportunistiche in corso in questi giorni a Seattle, sono stati presentati i risultati di uno studio di fase II che ha valutato l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di farmaci costituita da bictegravir (75 mg) (BIC) e emtricitabina/tenofovir alafenamide (200/25 mg) (FTC/TAF), rispetto alla combinazione costituita da dolutgravir (50 mg) (DTG) e emtricitabina/tenofovir alafenamide (200/25 mg) (FTC/TAF), in pazienti con infezione da HIV-1, naive al trattamento.

In occasione del CROI 2017, il congresso mondiale sui retrovirus e le infezioni opportunistiche in corso in questi giorni a Seattle, sono stati presentati i risultati di uno studio di fase II che ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di farmaci costituita da bictegravir (75 mg) (BIC) e emtricitabina/tenofovir alafenamide (200/25 mg) (FTC/TAF), rispetto alla combinazione costituita da dolutgravir (50 mg) (DTG) e emtricitabina/tenofovir alafenamide (200/25 mg) (FTC/TAF), in pazienti con infezione da HIV-1, naive al trattamento.

I risultati dello studio hanno mostrato tassi di risposta virologica elevati con entrambi i regimi, a 24 e 48 settimane.

Bictegravir è un inibitore sperimentale dell’integrasi once a day, attualmente in fase III di sviluppo clinico come parte di un regime a singola compressa, in combinazione con FTC/TAF, per il trattamento dell’HIV (bictegravir 50 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide 25 mg).

“Il tasso di risposta virologica elevato osservato in questo studio,  insieme ai risultati degli studi preclinici che avevano mostrato poche interazioni farmacologiche e una elevata barriera alla resistenza, dimostrano che l’aggiunta di bictegravir a FTC/TAF può potenzialmente offrire ai pazienti e ai clinici una nuova opzione di trattamento dell’infezione da HIV”, ha spiegato Paul Sax, Direttore del Dipartimento di Malalttie Infettive al Brigham and Women’s Hospital, professore di Medicina alla Harvard Medical School e primo autore dello studio.

Nello studio, 98 pazienti adulti naive con infezione da HIV sono stati randomizzati 2:1 a ricevere BIC+FTC/TAF (n=65) o DTG+FTC/TAF (n=33). A 24 settimane, il 97% (n=63/65) dei pazienti in trattamento con il regime contenente bictegravir e il 94% (N=31/33) dei pazienti trattati con il regime a base di dolutegravir hanno ottenuto livelli di HIV-1 RNA inferiori alle 50 copie/ml. A 48 settimane, il 97% (n=63/65) dei pazienti in trattamento con bictegravir e il 91% (n=30/33) dei pazienti trattati con dolutegravir ha ottenuto livelli di HIV-1 RNA inferiori alle 50 copie/ml.

A 48 settimane, la conta media delle cellule CD4 è aumentata a 258 cells/µL nel gruppo assegnato a bictegravir e a 192 cells/µL nel gruppo trattato con dolutegravir.

Un paziente trattato con il regime a base di bictegravir ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di orticaria. Il cambiamento medio della stima del tasso di filtrazione glomerulare secondo Cockcroft-Gault (GFRCG), a 48 settimane, era -7,0 mL/min con BIC+FTC/TAF e -11.3 mL/min con DTG+FTC/TAF, senza interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi di tipo renale. Durante lo studio non sono stati osservati eventi avversi severi e non si è verificato alcun decesso in entrambi i bracci di trattamento. Gli eventi avversi più frequenti in entrambi i gruppi erano diarrea e nausea.

Inibitori dell’integrasi
I farmaci attivi contro l'HIV di tipo 1 ( HIV-1 ) che colpiscono l’integrasi virale, inibendo il passaggio strand-transfer di integrazione, sono ormai entrati nell'abituale uso clinico. Si tratta di farmaci antiretrovirali efficaci e ben tollerati. Attualmente queste molecole sono incluse nei principali regimi terapeutici raccomandati in Europa e negli Stati Uniti.

Il primo farmaco di questa classe è stato raltegravir di Merck, che viene somministrato due volte al giorno. Un altro farmaco molto utilizzato è dolutegravir di ViiV, che si utilizza nei pazienti con preesistente resistenza o in terapia con farmaci potenzialmente interagenti. Un altro farmaco di questa classe è elvitegravir di Gilead, che deve essere potenziato con cobicistat o ritonavir.

I ricercatori di Gilead hanno sintetizzato e testato diversi nuovi inibitori dell’integrasi per identificare agenti con elevata potenza. Gli esperti hanno identificato bictegravir, una molecola con un’ampia struttura molecolare conosciuta come “A-ring” e una nuova configurazione del “D-ring”, che fornisce al farmaco una miglior capacità di legame con l’enziama integrasi di Hiv e una buona stabilità metabolica. Il farmaco, infatti, non necessita dell'associazione con un potenziatore (booster) per prolungarne l'azione.

Attualmente sono già in corso quattro studi di fase III su bictegravir in combinazione con FTC/TAF i cui risultati sono attesi per la fine di quest’anno.
Il Dr Sax che aha presentato i dati, ha detto che due di questi sono simili al trial presenttao al CROI ma utilizzeranno il bictegravir in un regime a single tabet piuttosto che pillole separate. Un altro studio  confronta bictegravir in regime single tablet contro la co-formulazione di dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Se approvato, il farmaco potrebbe raggiungere il mercato nel 2018.

Zhang H et al. (Custodio J presenting) Clinical pharmacology of the HIV integrase strand transfer inhibitor bictegravir. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 40, 2017.
leggi l'abstract presentato a CROI 2017