HIV, conferme a lungo termine della terapia con darunavir, cobicistat ed emtricitabina in monocompressa in adulti con HIV-1 non-pretrattati

Presentati a Glasgow all'edizione 2018 della Conferenza Internazionale sulle Terapie per l'HIV i risultati a 96 settimane dello studio registrativo di Fase 3 AMBER che ha valutato una terapia combinata orale in monosomministrazione giornaliera a base di darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir alafenamide fumarato 10 mg (D/C/F/TAF), per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in pazienti adulti e adolescenti di almeno 12 anni d'etÓ, con un peso di almeno 40 kg.

Presentati a Glasgow all’edizione 2018 della Conferenza Internazionale sulle Terapie per l’HIV i risultati a 96 settimane dello studio registrativo di Fase 3 AMBER che ha valutato una terapia combinata orale in monosomministrazione giornaliera a base di darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir alafenamide fumarato 10 mg (D/C/F/TAF), per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in pazienti adulti e adolescenti di almeno 12 anni d’età, con un peso di almeno 40 kg.

I risultati del trial hanno dimostrato che un’alta percentuale (85%, ovvero 308/362) di pazienti adulti con infezione da HIV di tipo 1, naïve al trattamento antiretrovirale ha mantenuto la soppressione virologica (carica virale <50 copie/mL; analisi snapshot FDA) a 96 settimane con la terapia combinata.

In nessun paziente sono emersi segnali identificativi di resistenza a darunavir, l’inibitore della proteasi su cui è basata la terapia d’associazione, né a tenofovir. Come riportato in precedenza fino alla settimana 481, solo un paziente che ha ricevuto D/C/F/TAF ha sviluppato una mutazione associata alla resistenza all'inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (M184V).

Nell'attuale analisi a 96 settimane, solo un altro un paziente in terapia con D/C/F/TAF ha sviluppato una mutazione associata a resistenza all'inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa emtricitabina (M184V).

I risultati a 96 settimane, che seguono i precedenti a 48 settimane, confermano anche nel lungo termine l’efficacia, la sicurezza e l’elevata barriera genetica nei confronti dello sviluppo di resistenze al farmaco come terapia per soggetti con infezione da HIV di tipo 1, mai sottoposti prima a trattamento antiretrovirale.1 Nel braccio di controllo dello studio l’esposizione a darunavir (D)+ cobicistat (C) + emtricitabina (F) +tenofovir disoproxil fumarato (TDF) è stata di 512 anni/paziente, mentre quella alla nuova associazione (darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir alafenamide fumarato 10 mg D/C/F/TAF) è stata di 109 anni/paziente.

“Con uno studio come AMBER, anche se non comparato con un terzo farmaco appartenente ad un’altra classe, è la prima volta che vediamo un inibitore della proteasi performare in termini di soppressione virologica in modo analogo ai farmaci appartenenti alla classe degli inibitori dell’integrasi” – ha affermato Cristina Mussini, Direttrice Clinica Malattie Infettive del Policlinico di Modena. “Il mantenimento di questi risultati per 96 settimane in diverse specificità di soggetti rende questa associazione terapeutica assolutamente indicata per qualunque tipo di paziente. A questo va aggiunto anche un altro elemento positivo riscontrato dallo studio AMBER, come l’elevata tollerabilità di questa associazione. Le caratteristiche tipiche di darunavir vengono esaltate dai risultati di questo studio. Il mantenimento a lungo termine dell’efficacia di questa associazione viene rafforzato anche dal fatto che stiamo parlando di una terapia in single tablet regimen che favorisce l’aderenza terapeutica del paziente. Farmaci come darunavir, che sono efficaci anche in pazienti con resistenze genotipiche alla diagnosi, consentono a noi clinici di effettuare una strategia di trattamento definita test & treat, in cui il paziente subito dopo la diagnosi viene trattato. Questo è importante soprattutto per pazienti di nuova diagnosi in stato avanzato di malattia, che rappresentano il 40% dei pazienti in Italia, in quanto l’inizio precoce della terapia è stato associato a una migliore prognosi”.

 “I risultati a 96 settimane dello studio AMBER dimostrano che l’eccellente profilo di sicurezza e di efficacia e l’elevata barriera genetica nei confronti dello sviluppo di resistenze del regime terapeutico d’associazione in singola compressa a base di darunavir, si mantengono al di là del primo anno di terapia. Questo regime terapeutico orale in monosomministrazione giornaliera arricchisce la scelta terapeutica per i pazienti che iniziano la terapia per l’HIV e la continuano in via permanente” - ha commentato Chloe Orkin, Responsabile Ricerca su HIV, Barts Health NHS Trust.

A 96 settimane il farmaco è stato ben tollerato, con interruzioni della terapia per eventi avversi nel 3% dei pazienti (10/362), ed eventi avversi di grado 3-4 correlati alla terapia in studio nel 3% dei pazienti (11/362), rispetto all’1% (3/295) nel braccio di controllo. Il profilo di sicurezza ossea, renale e lipidico è in linea con i dati noti per tenofovir alafenamide e cobicistat.1 I risultati di efficacia e sicurezza sono in linea con quelli ottenuti a 48 settimane nel gruppo in terapia con regime terapeutico orale in monosomministrazione giornaliera.

“Questi risultati segnano un’ulteriore importante tappa per garantire a coloro che vivono con l’infezione da HIV-1 di poter beneficiare di opzioni terapeutiche personalizzate” - ha commentato Kimberley Brown, PharmD, AAHIVE, Study Responsible Scientist di Janssen Research & Development, LLC. - “Noi di Janssen rinnoviamo il nostro impegno, che portiamo avanti da 25 anni, con una costante attività di Ricerca & Sviluppo per realizzare soluzioni innovative che possano far diventare l’infezione da HIV- 1 una malattia del passato”.

 La Commissione Europea, il 21 settembre 2017, ha approvato il trattamento combinato in singola compressa D/C/F/TAF, come terapia per l’HIV-1, sulla base dei risultati dello studio di bioequivalenza, che ha messo a confronto questo farmaco con l’associazione in compresse separate di darunavir [D] 800 mg, cobicistat [C] 150 mg ed emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato [FTC/TAF] 200 mg/10 mg. il 17 luglio 2018 L’FDA ha approvato la combinazione in singola compressa, sulla base dei risultati dei due studi cardine di Fase 3 EMERALD e AMBER.

I risultati a 96 settimane dello studio di Fase 3 EMERALD in adulti con HIV-1 pre-trattati, in soppressione virologica, sono stati recentemente presentati al Congresso IDWeek 2018 a San Francisco.