HIV, da Parigi (IAS 2017) conferme per la terapia mensile. SarÓ la prossima rivoluzione?

Due farmaci antiretrovirali a lunga durata di azione, cabotegravir e rilpivirina, somministrati per via intramuscolare una volta ogni 4 o 8 settimane hanno mantenuto la soppressione virale in circa il 90% delle persone che avevano iniziato questa terapia con un carico virale non rilevabile. La conferma arriva dai dati a 96 settimane dello studio di Fase II LATTE-2 (Long-Acting Antiretroviral Treatment Enabling) presentato a Parigi alla 9th International AIDS Society Conference on HIV Science (IAS 2017). Contemporaneamente, lo studio Ŕ stato pubblicato su The Lancet.

Due farmaci antiretrovirali a lunga durata di azione, cabotegravir e rilpivirina, somministrati per via intramuscolare una volta ogni 4 o 8 settimane hanno mantenuto la soppressione virale in circa il 90% delle persone che avevano iniziato questa terapia con un carico virale non rilevabile. La conferma arriva dai dati a 96 settimane dello studio di Fase II  LATTE-2 (Long-Acting Antiretroviral Treatment Enabling) presentato a Parigi alla 9th International AIDS Society Conference on HIV Science (IAS 2017). Contemporaneamente, lo studio è stato pubblicato su The Lancet.

I moderni farmaci antiretrovirali sono altamente efficaci se presi ogni giorno. Tuttavia, mantenere una buona aderenza alla terapia nel lungo termine può essere difficile, specie per certe sotto popolazioni di pazienti (persone che assumono droghe o che non hanno una dimora fissa o esposti al disagio sociale). In generale, le formulazioni di farmaci iniettabili a lunga durata di azione potrebbero offrire una valida alternativa alle persone che affrontano un trattamento che durerà tutta la loro vita.

Joseph Eron dell'Università della Carolina del Nord, al congresso di Parigi ha presentato i risultati a 96 settimane dallo studio LATTE-2, che sta valutando un regime di mantenimento basato su due farmaci sperimentali che agiscono, l’uno come inibitore della integrasi, cabotegravir di ViiV Healthcare, e l’altro come inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI),  la rilpivirina di Janssen, un farmaco già approvato per via orale sia come singolo principio attivo  (Edurant), sia in combinazione con altri farmaci (Eviplera e Complera).

Cos’è cabotegravir
Cabotegravir (GSK1265744) è un inibitore dell’integrasi di seconda generazione, ed è chimicamente analogo al dolutegravir. Il farmaco ha le stesse caratteristiche virologiche del dolutegravir in particolare un’elevata barriera genetica che fa sì che il virus più difficilmente vada incontro a mutazioni e dia poi luogo a resistenze.

Cabotegravir è sviluppato in due formulazioni: quella orale a somministrazione once a day e quella iniettiva (intramuscolo) a somministrazione ogni 4 o 8 settimane (terapia dell’Hiv) oppure ogni 12 settimane (prevenzione dell’Hiv nei soggetti ad alto rischio, i cosiddetti PrEP regimens).

Rispetto al dolutegravir, cabotegravir ha delle diversità di ordine chimico fisico che ne permettono la lunga durata d’azione quando è formulato in nano cristalli in sospensione.Il farmaco ha una emivita plasmatica di circa 40 ore, più lunga di dolutegravir.

Lo studio LATTE-1 con le formulazioni orali dei due farmaci
Per assicurare l'efficacia e la tollerabilità di base di questo regime a due farmaci, prima della sperimentazione delle formulazioni iniettabili, il precedente studio LATTE-1 aveva valutato una formulazione orale di cabotegravir più rilpivirina come regime di mantenìimento semplificato a due farmaci da riservare alle persone che hanno raggiunto un carico virale non rilevabile utilizzando la terapia antiretrovirale a tre farmaci (ART).
Nel 2015, David Margolis di ViiV aveva presentato i dati a 96 settimane dello studio LATTE-1, dimostrando che il 76% dei partecipanti che erano passati a cabotegravir più rilpivirina avevano mantenuto la soppressione virale, rispetto al 63% di coloro che sono rimasti con un regime a tre farmaci contenenti efavirenz.

Lo studio LATTE-2 con le formulazioni iniettive dei due farmaci
Questi risultati hanno posto le basi per lo studio di fase 2b LATTE-2, che ha valutato una formulazione a lunga durata di azione contenente una nano-sospensione di cabotegravir e rilpivirina somministrati come iniezione intramuscolari nei glutei. Le iniezioni attualmente devono essere somministrate da un medico o un infermiere, anche se l'autosomministrazione sarà potenzialmente possibile in futuro.

Questo studio in aperto ha arruolato in Europa e in America del Nord persone sieropositive che sono state trattate per l'HIV per la prima volta. Più del 90% erano uomini, circa l'80% era di razza caucasica e l'età media era di 35 anni. Il conteggio mediano del CD4 al basale era di circa 500 cellule / mm3 e quasi uno su cinque aveva un elevato livello di RNA dell'HIV (oltre 100.000 copie / ml).

I partecipanti inizialmente sono stati sottoposti a un regime di induzione a tre farmaci con 30mg di cabotegravir orale associato ad abacavir / lamivudina. Dopo 20 settimane, quelli con carico virale inferiore a 50 copie / ml sono stati randomizzati a rimanere con lo stesso regime orale o a passare a iniezioni a lungo termine di cabotegravir e rilpivirina; 286 persone hanno soddisfatto questo criterio. Quest'ultimo gruppo ha ricevuto 400mg cabotegravir più 600mg rilpivirina somministrati ogni 4 settimane (Q4W) o 600mg cabotegravir e 900mg rilpivirina ogni 8 settimane (Q8W).

I risultati a 32 settimane dello studio LATTE-2 (l'endpoint primario) erano stati presentati alla Conferenza dei retrovirus e delle infezioni opportunistiche del 2016, dimostrando che il 95% dei partecipanti che erano passati alla combinazione iniettiva ogni 8 settimane (Q8W) e il 94% di quelli trattati con regime a 4 settimane (Q4W) aveva una carica virale non era rilevabile, così come il 91% di coloro che erano rimasti al regime orale.

La maggior parte dei partecipanti ha mantenuto la soppressione virale a due anni, ha dichiarato il dottor Eron. A 96 settimane, il 94% delle persone trattati con il combo iniettabile Q8W e l'87% di quelli in regime Q4W aveva ancora RNA HIV non rilevabile, contro l'84% dei pazienti in regime orale.

Tre persone che hanno ricevuto cabotegravir e rilpivirina iniettabili hanno avuto un fallimento virologico alla terapia antiretrovirale definito dal protocollo: due con regime iniettabile Q8W (uno alla settimana 4, una alla settimana 48) e uno con il regime orale. Nessuno caso di fallimenti virologici si è registrato in chi riceveva il regime Q4W. Non si sono registrati ulteriori casi di fallimento virologico tra la settimana 48 e la settimana 96.

Cabotegravir e rilpivirina iniettabili sono risultati generalmente sicuri e ben tollerati. Eventi avversi gravi si sono verificati con frequenza simile in tutti e tre i gruppi di trattamento, ma nessuno è stato considerato correlato ai farmaci. Undici persone hanno interrotto il trattamento precoce a causa di eventi avversi (2% nel gruppo Q8W, 7% nel gruppo Q4W e 2% nel regime orale). Oltre alle reazioni nel sito di iniezione, gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati infiammazione del naso e della gola, diarrea e cefalea.

Quasi tutti i partecipanti hanno riferito reazioni nel sito d'iniezione, ma queste erano generalmente lievi o moderate e transitorie, e duravano una media di tre giorni. Solo due persone (meno dell'1%) hanno interrotto il precocemente trattamento per questo motivo. Il dolore era il problema più comune.

Nonostante la frequenza delle reazioni nel sito dell'iniezione, i partecipanti hanno dichiarato di essere molto soddisfatti della terapia a lunga durata e vorrebbero proseguirla.
"La terapia iniettabile a lunga durata con due farmaci somministrata Q8W o Q4W ha dimostrato elevati tassi di risposta virologica ed è stata ben tollerato per 96 settimane", hanno concluso i ricercatori.

Studi di Fase III attualmente in corso
Entrambe i regimi Q8W e Q4W hanno mantenuto livelli di cabotegravir simili a quelli osservati con dosaggio orale. Tuttavia, poiché il dosaggio mensile ha determinato un tasso leggermente più basso di non-risposta virologica alla settimana 48, il regime Q4W era stato inizialmente scelto per la fase III, attualmente in corso.

Sono attualmente in corso due studi globali di fase 3, FLAIR (First Long-Acting Injectable Regimen) e ATLAS (Antiretroviral Therapy as Long-Acting Suppression) che stanno attualmente valutando la sicurezza e l'efficacia di un regime iniettivo con i due farmaci somministrati ogni 4 settimane.

Eron ha però spiegato che con follow-up a più lungo termine, altri partecipanti dello studio LATTE-2 trattati con il regime Q8W inizialmente non responsivi alla terapia hanno ottenuto la soppressione virale. Anche la valutazione del dosaggio Q8W sta andando avanti e un ulteriore studio di fase 3 è in fase di pianificazione. Tuttavia, la somministrazione ogni mese consente un maggior margine se le persone si dimenticano un'iniezione, da dichiarato Eron.

In sintesi
"I risultati dello studio LATTE-2 mostrano che un regime antiretrovirale iniettabile a lunga durata ha il potenziale per essere altamente efficace e ben tollerato per un lungo periodo di tempo", ha dichiarato Eron. "Questi dati forniscono una solida base per le sperimentazioni di fase 3 attualmente in corso e in fase di pianificazione che sperano di portare ad un'alternativa efficace e ben tollerata alla terapia antiretrovirale quotidiana".

"L'introduzione della terapia antiretrovirale in un’unica compressa orale ha rappresentato un passo avanti nella somministrazione di ART. Le iniezioni antiretrovirali a lunga durata potrebbero rappresentare la prossima rivoluzione nella terapia per l'HIV, fornendo un'opzione che elude la necessità di un dosaggio quotidiano", ha aggiunto Margolis in un comunicato stampa diffuso da The Lancet.

Bibliografia

Eron J et al. Safety and efficacy of long-acting CAB and RPV as two drug IM maintenance therapy: LATTE-2 week 96 results. 9th International AIDS Society Conference on HIV Science, Paris, abstract MOAX0205LB.
leggi


Margolis D et al. Long-acting intramuscular cabotegravir and rilpivirine in adults with HIV-1 infection (LATTE-2): 96-week results of a randomised, open-label, phase 2b, non-inferiority trial. The Lancet online edition, 24 July 2017.
leggi