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HIV, dolutegravir meglio della terapia tripla standard

L'inibitore dell'integrasi sperimentale dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina sembra avere un’efficacia antivirale significativamente superiore rispetto al regime triplo costituito dalla combinazione in dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir nei pazienti sieropositivi naive agli antiretrovirali.

A suggerirlo sono gli ultimi risultati dello studio internazionale di fase III SINGLE (ING114467), presentati da Sharon Walmsley dell’Università di Toronto, in occasione della Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), a Chicago).

Dopo 48 settimane di trattamento, ha riferito la Walmsley , l'88% dei pazienti trattati con dolutegravir e un backbone nucleosidico di abacavir/lamivudina ha ottenuto la soppressione virologica (cioè una carica virale inferiore a 50 copie di HIV RNA/ml) contro l’81% dei pazienti trattati con la combinazione in dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir (P = 0,003). Il risultato, ha spiegato l’autrice, è legato soprattutto al fatto che nel primo gruppo ci sono stati meno abbandoni dello studio a causa degli effetti collaterali.

Inoltre, si sono osservati aumenti della conta dei CD4+ rispetto ai valori basali significativamente superiori con la combinazione sperimentale che non con il regime triplo, così come un minior numero di eventi avversi.

SINGLE è uno studio multicentrico e randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato sicurezza ed efficacia di dolutegravir 50 mg una volta al giorno più abacavir/lamivudina rispetto alla combinazione in dose fissa di efavirenz/tenofovir/emtricitabina, somministrati per 48 settimane, in pazienti naive al trattamento con gli antiretrovirali.

Il trial ha coinvolto 830 pazienti, di cui 411 trattati con la nuova combinazione a base di dolutegravir e 419 con il regime tre in uno. L’età media dei pazienti era di circa 35 anni, la maggior parte (l’84%) erano uomini, circa i due terzi erano bianchi la conta mediana basale dei CD4+ era pari a 338 cellule/mm3.

Dopo 48 settimane di trattamento, la soppressione virologica (endpoint primario dello studio) è stata raggiunta da 364 pazienti nel gruppo dolutegravir e 338 nel gruppo trattato con il regime triplo.

La risposta ai due regimi non ha mostrato differenze di rilievo a seconda della carica virale basale (inferiore o superiore a 100.000 copie/ml di HIV RNA) e della conta dei CD4+ (inferiore o superiore a 200 cellule/mm3).

Infatti, nel sottogruppo con una viremia inferiore a 100.000 copie/ml, la percentuale di soppressione virologica è stata del 90% nel gruppo dolutegravir contro 83% nel gruppo trattato con il regime triplo, mentre nel sottogruppo con una carica virale superiore, la percentuale è stata rispettivamente dell’83% contro 76%, ma in questo caso la differenza non ha raggiunto la significatività statistica.

Il sottogruppo con una conta basale dei CD4+ superiore a a 200 cellule/mm3 ha mostrato più probabilità di sopprimere il virus se trattata con la combinazione sperimentale piuttosto che con il regime triplo standard (89% contro 81%), così come il sottogruppo con una conta dei CD4+ inferiore a 200 cellule/mm3 (79% contro 77%) ma senza che la differenza tra i due regimi , in quest’ultimo caso, sia risultata statisticamente significativa.

Inoltre, la soppressione virologica è stata raggiunta più rapidamente nel gruppo dolutegravir (28 giorni contro 84, rispettivamente) e il nuovo regime si è associato con un aumento significativamente superiore delle cellule CD4+ (267 cellule/mm3 contro 208, rispettivamente; P <0,001), ma la rilevanza clinica di questi risultati non è chiara, ha detto la Walmsley.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, nei pazienti in trattamento con il regime triplo si sono avuti con maggiore frequenza vertigini, sogni anomali e rash rispetto a quelli trattati con dolutegravir, mentre in quest’ultimo gruppo è stata più comune l’insonnia. Gli altri eventi avversi hanno invece avuto un’incidenza simile nei due bracci.

I pazienti che hanno abbandonato lo studio a causa di eventi avversi sono stati 10 (circa il 2%) nel gruppo trattato con l’inibitore sperimentale e 42 (il 10%) nel gruppo trattato con la terapia tripla, principalmente a causa di sintomi psichiatrici (<1% contro 4%, rispettivamente) e neurologici (0 contro 3%, rispettivamente) associati a efavirenz. Nel secondo gruppo si sono verificati anche due decessi, ma nessuno è stato considerato correlato al farmaco.

Mark Wainberg, direttore dell’AIDS Center della McGill University di Montreal, si è detto entusiasta dei  risultati dello studio, mentre Douglas Ward, del Dupont Circle Physicians Group di Washington, co-chiarman della sessione in cui è stato presentato il trial, ha detto che "i risultati offrono ulteriori opzioni terapeutiche da poter prescrivere ai nostri pazienti”.

ViiV Healthcare  (joint venture di GlaxoSmithKline e Pfizer, che sta sviluppando il farmaco assieme alla giapponese Shionog) ha affermato in una dichiarazione ai media che i risultati dello studio SINGLE e di tre altri studi di fase III – SPRING-2 (sempre sui pazienti naive) e VIKING-3 e SAILING (entrambi su pazienti già trattati) – dovrebbero essere presentati alle agenzie regolatorie a supporto della richiesta di approvazione di dolutegravir. ViiV prevede inoltre di commercializzare il nuovo inibitore dell’integrasi in una compressa a dose fissa in combinazione con abacavir e lamivudina.

S. Walmsley, et al. Dolutegravir (DTG; S/GSK1349572) + abacavir/lamivudine once daily statistically superior to tenofovir/emtricitabine/efavirenz: 48-week results - SINGLE (ING114467). ICAAC 2012; abstract H-556b.
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