HIV, due farmaci efficaci quanto tre. Studi GEMINI presentati ad AISD2018

Endpoint di non inferiorità raggiunto. Parliamo dei risultati a 48 settimane degli studi GEMINI 1 e 2, di fase III, che hanno valutato il semplice trattamento a base di dolutegravir (DTG) e lamivudina (3TC), per l'HIV rispetto alla tripla terapia standard, dolutegravir e due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (TDF/FTC). Tali risultati sono stati presentati da ViiV Healthcare alla 22a conferenza internazionale sull'AIDS (AIDS2018) ad Amsterdam e mostrano pari efficacia e tollerabilità dei due regimi anche nelle persone con livelli relativamente alti del virus che causa l'AIDS.

Endpoint di non inferiorità raggiunto. Parliamo dei risultati a 48 settimane degli studi GEMINI 1 e 2, di fase III, che hanno valutato il semplice trattamento a base di dolutegravir (DTG) e lamivudina (3TC), per l'HIV rispetto alla tripla terapia standard, dolutegravir e due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (TDF/FTC). Tali risultati sono stati presentati da ViiV Healthcare alla 22a conferenza internazionale sull'AIDS (AIDS2018) ad Amsterdam e mostrano pari efficacia e tollerabilità dei due regimi anche nelle persone con livelli relativamente alti del virus che causa l'AIDS.

Gli studi GEMINI 1 e 2
Gli studi GEMINI fanno parte dell'innovativo programma di sperimentazione clinica di ViiV Healthcare, che mira ad aumentare il corpo di prove a sostegno dell'uso di regimi a due farmaci per il trattamento dell'HIV, al fine di garantire che nessun paziente stia prendendo più farmaci del necessario. Gli studi GEMINI sono in corso da 148 settimane.

GEMINI 1 e GEMINI 2 sono studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, a gruppi paralleli, di non inferiorità. Questi studi valutano un regime a due farmaci di dolutegravir e lamivudina rispetto a un regime a tre farmaci di prima linea di DTG+TDF/FTC nella terapia con antiretrovirali in pazienti adulti infetti da HIV-1 con carica virale fino a 500.000 copie per ml.

Gli studi sono concepiti per dimostrare efficacia, sicurezza e tollerabilità non inferiori di dolutegravir e lamivudina in monosomministrazione giornaliera rispetto a dolutegravir una volta al giorno e la combinazione a dose fissa di TDF/FDC, dopo 48 settimane in pazienti con infezione da HIV-1.

I risultati ottenuti
E’ stato raggiunto il loro endpoint primario di non inferiorità basato sull’ RNA plasmatico dell’HIV-1 inferiore a 50c/mL, una misura standard del controllo dell'HIV, alla settimana 48.
In un'analisi aggregata, il 91% (655/716) dei pazienti che assumevano DTG + 3TC aveva RNA dell’HIV-1
Pedro Cahn, principale ricercatore del programma di studi GEMINI, ha dichiarato: "Negli ultimi 15-20 anni, lo standard di cura dell'HIV ha ruotato attorno a tre regimi di farmaci. Ora che abbiamo farmaci più potenti, l'attenzione si sta spostando verso la tollerabilità e la convenienza.
Gli studi GEMINI mostrano che possiamo ottenere l'efficacia di tre farmaci in un regime a due farmaci con il profilo di tollerabilità e interazione farmacologica di DTG e 3TC. Questi sono risultati importanti per le persone che vivono con l'HIV che trascorreranno la loro vita assumendo farmaci per sopprimere il loro virus. Gli studi hanno il potenziale per espandere il paradigma terapeutico per la terapia di prima linea delle persone che vivono con l'HIV ".

I risultati sono coerenti con la soppressione del virus tra individui con carica virale più elevata (più di 100.000 copie di RNA virale per millilitro di plasma sanguigno [> 100.000 c/mL]) e carico virale inferiore (<=100.000 c/mL) di RNA per HIV-1 a livello plasmatico.

Le percentuali di insufficienza virologica erano ≤1% su tutti i bracci dello studio. Nessun paziente con fallimento virologico in entrambi i bracci di trattamento ha sviluppato una resistenza emergente al trattamento.

Gli eventi avversi
La percentuale di pazienti che si sono ritirati a causa di eventi avversi era del 2% in ciascun braccio dello studio (braccio GEMINI 1 DTG+3TC: n=7, GEMINI 1 DTG+TDF/FTC braccio n=8, GEMINI 2 DTG + 3TC braccio n=8 , GEMINI 2 DTG+braccio TDF/FTC n= 8).

I risultati cumulativi mostrano che gli eventi avversi più comuni (≥ 5%) negli studi sono stati mal di testa, diarrea e rinofaringite in entrambi i bracci (braccio DTG + 3TC: 10%, 9% e 8%, rispettivamente DTG + TDF / FTC: 10%, 11% e 11%, rispettivamente).

Gli eventi avversi correlati al farmaco sono risultati meno frequenti nei pazienti trattati con DTG/3TC (126/716, 18%), rispetto a quelli trattati con DTG+TDF/FTC (169/717, 24%).

Il parere dell'esperto, il dott. Andrea Antinori, Direttore Malattie Infettive all'INMI Lazzaro Spallanzani di Roma.
"Questi due studi hanno dimostrato in un ampio numero di pazienti che iniziare la terapia antiretrovirale con due farmaci, in particolare dolutegravir e lamivudina, è comparabile perfettamente rispetto alla risposta virologica e rispetto alla terapia classica con una triplice combinazione.

Circa il 20% dei pazienti arruolati negli studi GEMINI 1 e 2 aveva carica virale sopra le 100.000 copie di RNA/mL che è considerato un criterio di definizione delle alte cariche anche se nessuno andava sopra le 500mila. L'analisi aggregata dei due trial GEMINI paralleli mostra una differenza di efficacia tra i due trattamenti di solo 1.7%, quindi un pareggio tra i due trattamenti.

E' importante sottolineare come una terapia duale è arrivata a percentuali di efficacia pari al 91%. Il messaggio fondamentale di questo risultato storico è che si può ridurre il numero dei farmaci in tutta sicurezza e ciò vuol dire esporre il paziente, che deve prendere la terapia antiretrovirale per tutta la vita, a un farmaco in meno e quindi risparmiargli anni di esposizione a un farmaco. Questo significa anche meno tossicità e meno costi.

Questa doppietta è così efficace perchè uno dei farmaci presenti, il dolutegravir, è un'inibitore delle integrasi di nuova generazione e quindi un farmaco dotato di una potenza e una barriera genetica molto elevate (nessuno dei pazienti che ha fallito ha sviluppato una resistenza ai farmaci).

Questo risultato sarà rapidamente recepito dalla linee guida dei vari Paesi, tra l'altro tra qualche mese questa combinazione sarà disponibile anche in singola compressa che sarà un ulteriore passo in avanti".

In conclusione, i risultati a 48 settimane di questi due studi mostrano la non inferiorità del regime a due farmaci per quanto riguarda efficacia e tollerabilità rispetto al trattamento standard a tre farmaci. La combinazione a due farmaci potrebbe garantire una semplificazione del trattamento ai pazienti con tale infezione che sono sottoposti a cure in maniera cronica.