Hiv e comorbiditÓ neurologiche e psichiatriche, efficacia e sicurezza del regime darunavir/C/emtricitabina/TAF

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I risultati dello studio AMBER e in particolare una sottoanalisi presentata al congresso CROI 2020 mostrano che nei soggetti con HIV con comorbiditÓ neurologiche/psichiatriche, il regime terapeutico a base di darunavir/cobicistat/emtricitabina /tenofovir alafenamide Ŕ una buona opzione di trattamento in quanto Ŕ efficace nel raggiungere elevati tassi di risposta virologica e non comporta il peggioramento delle comorbiditÓ preesistenti o l'insorgenza di nuove problematiche a livello psico-neurologico.

I risultati dello studio AMBER e in particolare una sottoanalisi presentata al congresso CROI 2020 mostrano che nei soggetti con HIV con comorbidità neurologiche/psichiatriche, il regime terapeutico a base di darunavir/cobicistat/emtricitabina /tenofovir alafenamide è una buona opzione di trattamento in quanto è efficace nel raggiungere elevati tassi di risposta virologica e non comporta il peggioramento delle comorbidità preesistenti o l’insorgenza di nuove problematiche a livello psico-neurologico.

Gli individui che vivono con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) –1 hanno più probabilità, rispetto alla popolazione generale di andare incontro a comorbidità neurologiche e/o psichiatriche (NPC), come depressione, ansia e insonnia.

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La presenza di NPC è associata a poca attenzione alle cure e scarsa aderenza alla terapia antiretrovirale (ART), che può portare allo sviluppo di resistenza, progressione della malattia, sospensione del regime terapeutico e aumento del rischio di mortalità.

Per migliorare l'aderenza, le linee guida del Dipartimento degli Stati Uniti di servizi per la salute umana (United States Department of Health and Human Services-US DHHS) consigliano di selezionare un regime antiretrovirale (ART) semplice, quindi con poche pillole, e ben tollerato.

Nel caso in cui ci sia un’adesione subottimale alla terapia, le stesse linee guida consigliano un regime con un’alta barriera genetica alla resistenza, come una combinazione a base di darunavir potenziato.
Le linee guida US DHHS specificano, inoltre, che per i pazienti con NPC i sintomi possono essere esacerbati dagli inibitori dell'integrasi o da alcuni inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Lo studio AMBER
Nello studio di fase 3 AMBER, i partecipanti con infezione da HIV-1, naïve al trattamento, sono stati randomizzati a ricevere darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide (D/C/F/TAF) 800/150/200/10 mg o un regime di controllo (DRV/cobicistat [COBI] + emtricitabina [FTC] / tenofovir disoproxil fumarate [TDF]).

Durante il CROI2020 è stata presentata un’analisi di sottogruppo di questo studio che ha esaminato la prevalenza di preesistenti comorbidità neurologiche o psichiatriche tra i partecipanti allo studio, ma anche l’eventuale nuove insorgenze di NPC sia nei controlli che nei trattati.

L’obiettivo è stato dunque quello di valutare l'efficacia e la sicurezza dei regimi usati nello studio AMBER per oltre 48 settimane in partecipanti con e senza comorbidità neurologiche/psichiatriche di base e di valutare queste comorbidità dopo 48 settimane nei partecipanti che avevano o meno al basale problemi neurologici o psichiatrici.

L'obiettivo principale di questa analisi era valutare la proporzione di partecipanti con dosaggio dell’HIV-1 RNA inferiore a 50 copie/mL alla settimana 48 (analisi intent-to-treat [ITT]).
E’ stata valutata anche la sicurezza evidenziando eventi avversi, eventi avversi gravi (SAE), eventi avversi di grado 3 o 4, interruzioni a causa di eventi avversi e nuova insorgenza o peggioramento degli NPC durante la settimana 48.

Sono stati esclusi dai disturbi psichiatrici: disfunzioni/disturbi sessuali, disturbi di identità di genere e disturbi alimentari e per l’analisi dei dati sono state utilizzate statistiche descrittive.

Caratteristiche della popolazione 
Tra i 725 partecipanti ad AMBER, la mediana dell'età era di 34 (27-42) anni, l'88% dei partecipanti era di sesso maschile e l'83% erano bianchi.
Complessivamente, 88 partecipanti del gruppo D/C/F/TAF e 99 del gruppo controllo avevano NPC al basale e comorbidità psichiatriche (125/187 [67%]) che erano più comuni delle comorbidità neurologiche (81/187 [43%])

Le comorbidità psichiatriche più comuni (> 5%) erano depressione (31%), ansia (16%) e insonnia (10%); le comorbidità neurologiche più comuni (> 5%) erano mal di testa (21%) ed emicrania (7%).

I partecipanti con NPC al basale, rispetto a quelli senza, erano con più probabilità neri/afroamericani (32/187 [17%] contro 48/538 [9%]), femmine (31/187 [17%] vs 54/538 [10%]), originari del Nord America (70/187 [37%] vs 95/538 [18%]), utilizzavano droghe (48/187 [26%] vs 75/538 [14%]) e usavano nicotina (98/187 [52%] vs 243/538 [45%]).

Altre caratteristiche di base erano generalmente simili per i partecipanti con NPC rispetto a quelli senza, compresa l'età mediana (36 vs 33 anni), Etnia ispanica/latina (20/187 [11%] vs 75/538 [14%]) e attuale consumo di alcol (138/187 [74%] vs 374/538 [70%]).

I partecipanti con NPC al basale rispetto a quelli senza avevano tassi più alti di sospensione precoce dello studio (D/C/F/TAF, 10% vs 5%; controllo, 10% vs 7%), che è stato in gran parte dovuto alla perdita del follow-up.

Risultati di efficacia
Complessivamente, sono stati raggiunti alti tassi di risposta virologica (85% -93%) nei bracci di trattamento indipendentemente dagli NPC al basale; tuttavia, i partecipanti con comorbidità neurologico/psichiatriche preesistenti avevano tassi di risposta numericamente inferiori in entrambi i bracci dello studio.

Tra i partecipanti con NPC al basale, nessuno ha manifestato fallimento virologico che ha portato alla sospensione.

Nessun partecipante ha dovuto sospendere la terapia a causa della mancanza di efficacia verso darunavir o per lo sviluppo di mutazioni associate alla resistenza a tenofovir.

Sicurezza
La maggior parte degli eventi avversi correlati al farmaco in studio in entrambi i bracci di trattamento sono stati di grado 1 e non sono stati segnalati SAE correlati alla terapia con D/C/F/TAF; ci sono stati bassi tassi di interruzione a causa di eventi avversi correlati ai farmaci in studio indipendentemente dagli NPC al basale.

I partecipanti con comorbidità neurologiche e/o psichiatriche rispetto a quelli senza al basale hanno riportato un aumento dell’incidenza di nuovi eventi avversi NPC o un peggioramento degli esistenti. Non è stata segnalata un’alta incidenza di questo tipo di eventi avversi in relazione al trattamento con D/C/F/TAF.

Nessun partecipante che già in partenza aveva NPC ha riferito la comparsa di eventi avversi neurologici o psichiatrici con grado di severità superiore al 2 in seguito al trattamento con darunavir/cobicistat/emtricitabina /tenofovir alafenamide.

Tra gli eventi avversi di grado 2 o superiore correlati al farmaco, i più frequenti (≥2% dei partecipanti) per il braccio D/C/F/TAF con NPC al basale erano i seguenti: diarrea (2%), eruzione cutanea (2%) ed eruzione maculo-papulare (2%); mentre per il braccio D/C/F/TAF senza NPC di base nessun evento ha raggiunto questa soglia.

Nel braccio di controllo con NPC di base sono state riportate diarrea (4%), nausea (3%), eruzione cutanea (2%) e mal di testa (2%); nel braccio di controllo senza NPC in partenza sono stati segnalati nausea (3%), diarrea (2%) ed eruzione cutanea (2%).

Conclusioni
In conclusione, lo studio AMBER mostra che nei soggetti con HIV che prima dell’inizio del trattamento mostravano già comorbidità neurologiche/psichiatriche, la presenza di NPC non preclude il raggiungimento di elevati tassi di risposta virologica.

Tra gli eventi avversi correlati al trattamento con D/C/F/TAF, la maggior parte era di grado 1 e nessuno era serio. Inoltre, non è stato aggiunto alcun rischio di interruzione dello studio a causa di eventi avversi correlati ai farmaci nei partecipanti con NPC di base.

Questi ultimi non hanno sperimentato un aumento dell’incidenza di eventi avversi neurologici o psichiatrici di nuova insorgenza con darunavir/cobicistat/emtricitabina /tenofovir alafenamide. Come sottolineato dagli autori, poiché i pazienti con NPC sono esposti alle tossicità della terapia antiretrovirale, in particolare riguardo ad eventi avversi neurologici o psichiatrici e possono essere a rischio di aderenza al trattamento subottimale, i risultati di questa analisi suggeriscono che darunavir/cobicistat/emtricitabina /tenofovir alafenamide è una buona opzione da considerare per tali pazienti quando viene selezionato un regime antiretrovirale.

Keith J. Dunn et al., Use of D/C/F/TAF with neurologic/psychiatric comorbidities: amber subgroup analysis.  P1430 CROI2020 8-11 March Boston
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