HIV, gli inibitori del checkpoint immunitario possono aiutare per trovare i serbatoi di infezione nascosta? #CROI2020

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Ad oggi abbiamo conoscenze molto limitate riguardo all'utilizzo di farmaci inibitori dell'immuno checkpoint sull'HIV latente e sui serbatoi virali. Lo studio AMC-095, presentato al CROI 2020, Ŕ il primo che ha valutato l'effetto di un anti-PD1 da solo o in combinazione con un anti-CTLA4 mostrando alcune evidenze di un effetto modesto dell'inversione di latenza dell'HIV con il blocco combinato. I dati sono stati presentati da Thomas Aagaard Rasmussen dell'UniversitÓ di Melbourne in Australia.

Ad oggi abbiamo conoscenze molto limitate riguardo all’utilizzo di farmaci inibitori dell’immuno checkpoint sull’HIV latente e sui serbatoi virali. Lo studio AMC-095, presentato al CROI 2020, è il primo che ha valutato l'effetto di un anti-PD1 da solo o in combinazione con un anti-CTLA4 mostrando alcune evidenze di un effetto modesto dell'inversione di latenza dell’HIV con il blocco combinato. I dati sono stati presentati da Thomas Aagaard Rasmussen dell’Università di Melbourne in Australia.

E’ da diversi anni che nella lotta all’HIV si sperimentano farmaci che possano risvegliare i serbatoi dormienti di HIV all'interno delle cellule T del sistema immunitario, una strategia messa a punto per invertire la latenza e rendere le cellule vulnerabili alla distruzione.

Lo scopo è 'stanare' l'infezione nascosta nelle cellule per renderla visibile e eliminabile grazie ai farmaci efficaci nel combattere il virus in circolo.
Gli anticorpi contro PD1 e CTLA4 hanno dimostrato un'efficacia anticancro grazie alla potente attivazione delle T cell . E' stata anche evidenziata un'efficacia aumentata combinando il blocco di PD1 e CTLA4 ma anche un aumento della tossicità.

Il meccanismo potrebbe essere utile anche nella lotta all’HIV ma ci sono ancora conoscenze limitate sul loro uso nelle persone con HIV/AIDS (PLWH=people living with HIV/AIDS).
Sappiamo infatti che l'HIV persiste preferenzialmente nelle cellule CTLA-4+ e PD-1+ nel sangue e nei linfonodi. Gli anti-PD1 e anti-CTLA4 possono avere come target la persistenza dell’HIV verso gli antiretrovirali (ART) attraverso la inversione della latenza  e/o aumentando l’immunità specifica dell’HIV.

Bloccando il PD-1 si aumenta l’inversione della latenza in vitro e in vivo mentre il blocco del CTLA-4 comporta un sostanziale aumento nell’HIV cellulare e plasmatico come mostra lo studio di Wigtmann, Lewin et al del 2015 pubblicato su AISD in cui sono stati utilizzati cicli di trattamento a base di ipilimumab.

Può l’anti-PD-1 da solo o in combinazione con l’anti-CTLA-4 invertire la latenza dell’HIV e facilitare l’eliminazione dalle cellule infette in cui è latente?
Per rispondere a questa domanda è stato realizzato lo studio AMC-095 che è attualmente ongoing. Il trial riguarda il farmaco nivolumab che è un anti-PD1 combinato con ipilimumab (anti-CTLA4) che sono stati valutati in soggetti con HIV e tumori solidi associati a tale infezione in stato avanzato o con linfoma di Hodgkin. L’obiettivo principale era quello di valutare la sicurezza e la percentuale di risposta anti-tumorale.

Inoltre, in un sotto-studio è stato valutato l’impatto dell’uso del solo anti-PD1 o in combinazione con l’anti-CTLA4 sulla latenza dell’HIV, la riserva di HIV e l’immunità specifica.
Durante il CROI2020 sono stati riportati i risultati relativi agli effetti di inversione della latenza e qualunque impatto sul reservoir di HIV e l’abilità dell’inibizione dell’immuno check-point di bloccare l’aumento della funzione delle specifiche HIV T cell sotto valutazione.

Lo studio multisito, di fase 1 ha interessato 31 siti in US e Australia. Sono stati arruolati pazienti con HIV e cancro stratificati a seconda della conta CD4; il primo gruppo aveva CD4>200 e il secondo gruppo aveva CD4 tra 100 e 200.
I pazienti hanno ricevuto solo l’anti-PD1 nivolumab alla dose di 3 mg/kg o 240 mg per 2 settimane oppure la combinazione di anti-PD1 insieme all’anti CTLA4 e quindi nivolumab 240 mg per due settimane insieme a ipilimumab 1mg/kg ogni 6 settimane.

Lo studio sarebbe proseguito fino alla settimana 92 a seconda della tossicità e della risposta antitumorale alla settimana 8.
Sono stati raccolti il plasma e i globuli bianchi da plasma periferico al basale, al giorno prima e nel giorno successivo all’infusione degli anticorpi dell’immuno checkpoint e sette giorni dopo l’infusione ai cicli 1,4,7,10, 13 etc.

Per valutare l’effetto di inversione della latenza sono stati eseguiti test PCR sulle cellule CD4+ e dosaggio dell’RNA plasmatico con test ultrasensibile di replicazione.
Test quantitativi sulle cellule CD4+ sono stati eseguiti anche per la valutazione del serbatoio di HIV.

Sono stati inclusi 40 partecipanti con età media di 53 anni, nel 90% uomini e per lo più  trattati in monoterapia (65%)
I risultati hanno mostrato che non ci sono stati cambiamenti  in seguito al trattamento con bloccanti dell’immuno check point sull’intera corte usando solo l’anti-PD1.

In 7 partecipanti trattati con la combinazione è stato visto un aumento significativo al primo timepoint delle 24 ore dalla prima somministrazione. Questo aumento è stato significativo per 6 dei 7 partecipanti (p=0.031) ma al quarto ciclo (stesso timepoint delle 24 ore) non è stata raggiunta alcuna significatività statistica.

E’ stato anche osservato un modesto incremento nell’RNA dell’HIV a livello plasmatico 7 giorni dopo la prima dose ed anche una transiente diminuzione del DNA dell’HIV totale a livello cellulare pari al 45% solo al day 1 e non negli altri timepoints.

In conclusione, questo studio mostra per la prima volta alcune evidenze di inversione della latenza combinando un bloccante del PD-1 e uno del CTLA-4. Non è stato osservato nessun cambiamento globale nella frequenza delle cellule contenenti la componente di replicazione dell’HIV ma una diminuzione in individui  in trattamento con entrambi anti-PD-1 e anti-CTLA-4. Secondo gli autori dello studio anche se questi due farmaci ad oggi sono accompagnati da una considerevole tossicità, si potrebbe lavorare su formulazioni meno tossiche . L’importante funzione degli inibitori dell’immuno check-point  di aumentare la funzione delle cellule T nell’infezione da HIV è valida e resta oggetto di studio.

Thomas Aagaard Rasmussen et al., Impact of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 on the HIV reservoir in vivo: The AMC-095 Study. CROI 2020 9-11 March Boston