Hiv, iniezione mensile tiene sotto controllo il virus come la terapia tradizionale

Cabotegravir e rilpivirina, somministrati una volta al mese per via parenterale, hanno garantito la stessa efficacia in termini di soppressione della carica virale rispetto alla terapia antiretrovirale tradizionale basata su tre farmaci somministrati ogni giorno per via orale. Sono i dati pi¨ eclatanti di due studi, ATLAS e FLAIR, presentati a Seattle al congresso CROI 2019.

Fare 12 iniezioni l’anno o assumere 365 compresse, una per ogni giorno dell’anno? Per il 90 per cento dei partecipanti a due studi clinici su nuove terapie anti Hiv non ci sono stati dubbi: è meglio la prima opzione, che lascia liberi dal pensiero della malattia per la maggior parte del proprio tempo, a parità di risultati clinici. Assicurando una aderenza al trattamento molto elevata.

Sono questi alcuni del risultati di due studi di Fase III, molto attesi, che hanno arruolato più di 1.000 persone in 16 paesi, tra cui l'Italia, e che sono stati presentati a Seattle al congresso CROI 2019 che vede riuniti i massimi esperti mondiali nella cura dell’infezione da Hiv.

Si sapeva già che i due studi avevano dato risultati positivi. A Seattle sono stati presentati i dati completi dei trial che forniscono una visione più ampia del potenziale terapeutico di questa nuova combinazione.

I farmaci long acting potrebbero cambiare il paradigma di cura dell’Hiv
I farmaci testati, cabotegravir e rilpivirina, venivano somministrati una volta al mese per via parenterale con una iniezione intramuscolo. Il primo è stato sviluppato da ViiV e l'altro da Janssen.

Cabotegravir è un inibitore dell’integrasi con una struttura chimica simile al dolutegravir, sempre di ViiV. E’ stato formulato all’interno di nanoparticelle che forniscono una lunghissima emivita (21-50 giorni) che consente una somministrazione mensile o addirittura ogni tre mesi. La rilpivirina è un inibitore non nucleosidico dell'enzima trascrittasi inversa (NNRTI).

Sono i primi di una serie di nuovi farmaci antiretrovirali a lunga durata d'azione in fase di sviluppo, con i quali i ricercatori sperano di affrontare una delle sfide più difficili nella lotta contro l'HIV: come garantire che le persone prendano costantemente i farmaci che possono impedire al virus di replicarsi nelle loro cellule. Le dosi saltate mettono a rischio le persone sieropositive e i loro partner sessuali.

Secondo i ricercatori, i farmaci a lunga durata d'azione potrebbero garantire che la stragrande maggioranza delle persone a cui sono prescritti farmaci antiretrovirali sopprima con successo il virus, in linea con gli obiettivi fissati dalle Nazioni Unite. I ricercatori sperano che anche i farmaci ad azione prolungata possano prevenire l'HIV se utilizzati nei regimi PrEP attualmente in studio.

"Una volta che questa opzione sarà introdotta in terapia, ci sarà un'altra scelta per i pazienti. Questa è la più grande implicazione clinica", ha dichiarato Susan Swindells, professoressa di medicina interna all’Università del Nebraska e uno dei ricercatori dello studio. "Avranno quest'altra opzione, invece di prendere una pillola ogni giorno possono venire in clinica e fare l'iniezione e poi sono a posto per un mese. In base alla nostra esperienza, molte persone gradiranno questo approccio".

Al congresso di Seattle ha destato molto scalpore il caso del paziente di Londra, che da 18 mesi non ha più il virus in circolo e senza bisogno di farmaci anti Hiv, e che quindi potrebbe considerarsi guarito dal virus. "A essere onesti, la realtà è che i farmaci a lunga durata d'azione sono infinitamente più importanti della cura", ha dichiarato Anthony Fauci, direttore dell'Istituto nazionale americano di allergie e malattie infettive a Bethesda, nel Maryland.

Gli studi presentati a Seattle con i farmaci a lunga durata di azione
Veniamo a dati del primo studio con i nuovi farmaci long acting che prendeva il nome di ATLAS. In soggetti adulti con infezione da HIV-1 virologicamente soppressa, i risultati a 48 settimane dello studio ATLAS indicano che il regime a due farmaci composto da cabotegravir/rilpivirina iniettato una volta al mese non è inferiore alla terapia antiretrovirale orale con 3 farmaci assunti giornalmente (ART).

"Lo studio è stato affiancato da un altro studio chiamato FLAIR, che era molto simile e che è stato condotto in pazienti che stavano appena iniziando una terapia anti-HIV", ha dichiarato Swindells. "Hanno avuto risultati molto simili: alti livelli di soppressione in entrambe i bracci, ai pazienti è piaciuto, ed entrambi gli studi sono andati molto bene".



Studio ATLAS
Antiretroviral Therapy as Long-Acting Suppression (ATLAS), era uno studio multicentrico di fase 3, aperto, multicentrico, che ha arruolato 616 partecipanti che avevano HIV-1 RNA 6 mesi senza fallimento virologico con regimi ART orale a base di tre farmaci: due inibitori della trascrittasi inversa nucleosidica più un inibitore di trasferimento dell’integrasi (NRTI + ISTI), oppure un inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidica (NNRTI) o un inibitore della proteasi (PI).

I partecipanti iscritti allo studio avevano un'età media di 42 anni. Gli abstract sottolineano inoltre che il 33% dei partecipanti erano donne e il 68% erano di razza caucasica. Al basale, il 50% dei partecipanti era in un regime con 2 NRTI + 1 NNRTI, il 33% in un regime INSTI e il restante 17% in un regime PI.

I 308 pazienti nel braccio di trattamento sperimentale hanno ricevuto cabotegravir orale 30 mg + rilpivirina 25 mg una volta al giorno per 4 settimane per il monitoraggio della sicurezza. Successivamente, i partecipanti hanno ricevuto singole dosi di cabotegravir a lunga durata d'azione (LA) 600 mg (200 mg/mL) e rilpivirina a lunga durata d'azione 900 mg (300 mg/mL) tramite iniezione intramuscolare, seguite da 2 ml di iniezioni intramuscolari ogni 4 + 1 settimane di cabotegravir LA 400 mg e rilpivirina a lunga durata d'azione 600 mg.

Alla settimana 48, 5 partecipanti (1,6%) nel braccio di cabotegravir/rilpivirina e 3 (1,0%) nel braccio di controllo avevano un RNA HIV-1 >50 c/mL, raggiungendo l'endpoint primario di non inferiorità utilizzando l'algoritmo dell’Fda con un margine di non inferiorità del 6%.

I ricercatori dello studio riferiscono anche che il braccio cabotegravir/rilpivirina non era inferiore all'attuale braccio ART per l'endpoint secondario chiave dell'HIV-1 RNA
Durante lo studio 3 partecipanti del gruppo cabotegravir/rilpivirina e 4 partecipanti del gruppo ART avevano confermato il fallimento virologico (CVF).

Nel braccio cabotegravir/rilpivirina, 231 partecipanti hanno riferito dolore al sito di iniezione, con 4 partecipanti (1%) che si sono ritirati come risultato. Incidenze di grado 3/4 ed eventi avversi gravi (EA) erano simili tra i 2 gruppi di studio con 35 EA riportati nel braccio di cabotegravir/rilpivirine e 23 nell'attuale gruppo ART. Inoltre, un decesso è stato riportato nell'attuale braccio ART.

I ricercatori osservano che dei 275 partecipanti al braccio cabotegravir/rilpivirine che hanno compilato un questionario sulla soddisfazione del trattamento dell'HIV alla settimana 48, il 98% ha riferito di essere più soddisfatto del cabotegravir e della rilpivirina a lunga durata d'azione rispetto al trattamento orale giornaliero utilizzato all'ingresso nello studio.

I risultati a 48 settimane di ATLAS indicano che il regime a lunga durata d'azione di cabotegravir/rilpivirina non era inferiore all'attuale trattamento ART e generalmente ben tollerato, con bassi tassi di eventi avversi gravi.

Studio FLAIR
FLAIR comprende 566 uomini e donne affetti da HIV ed è stato condotto presso centri di ricerca in Canada, Francia, Germania, Italia, Giappone, Paesi Bassi, Russia, Sud Africa, Spagna, Regno Unito e Stati Uniti.

FLAIR è uno studio di fase III di non inferiorità, randomizzato, in aperto, multicentrico, a gruppi paralleli, progettato per valutare l'attività antivirale e la sicurezza di un regime iniettabile a lunga durata d'azione basato su due farmaci, cabotegravir e rilpivirina intramuscolare, studiati in adulti virologicamente soppressi affetti da HIV, dopo 20 settimane di terapia di induzione con Triumeq. L'endpoint primario per FLAIR era la percentuale di partecipanti con RNA plasmatico HIV-1 ≥50 c/mL per l'algoritmo FDA Snapshot alla Settimana 48.

Anche lo studio FLAIR ha raggiunto il suo end point primario, con cabotegravir e rilpivirina che dimostrano la non inferiorità verso Triumeq (abacavir/dolutegravir/lamivudine-ABC/DTG/3TC), misurata dalla percentuale di partecipanti con RNA plasma HIV-1 ≥50 c/mL utilizzando l'algoritmo FDA Snapshot alla settimana 48 (cabotegravir + rilpivirina: 6/283 ;Triumeq: 7/283 [2.5%], differenza corretta: -0,4%, 95% CI: -2,8, 2,1).

Lo studio ha trovato che i tassi di soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 c/mL) alla settimana 48 erano simili tra i bracci di trattamento (cabotegravir + rilpivirine: 265/283 [93.6%], Triumeq: 264/283 [93.3%], differenza corretta: 0.4%. 95% CI: -3,7, 4,5).

Il parere dell'azienda
Il direttore medico di ViiV, John Pottage, ha detto di essere stato incoraggiato dai dati della valutazione clinica finale del regime iniettabile. "Con FLAIR e ATLAS, abbiamo ora risultati positivi da due studi di Fase III che dimostrano che questo regime iniettabile a lunga durata d'azione, una volta al mese, ha efficacia, sicurezza e tollerabilità simili a un regime giornaliero di tre farmaci orali per il trattamento dell'HIV. Siamo inoltre incoraggiati dai dati sulle preferenze dei pazienti che dimostrano che quasi tutti i partecipanti che sono passati al regime iniettabile a lunga durata d'azione lo preferivano alla loro precedente terapia orale. Se approvato, questo regime a due farmaci darebbe alle persone che vivono con l'HIV un mese tra ogni dose di terapia antiretrovirale, passando da 365 giorni di dosaggio all'anno a soli 12 giorni. Non vediamo l'ora di presentare le domande alle autorità regolatorie entro la fine dell'anno".

Sicurezza dei farmaci e soddisfazione per le terapie ricevute
In entrambi gli studi, i dati farmacocinetici hanno mostrato che le concentrazioni ematiche di cabotegravir e rilpivirina sono rimaste al di sopra delle soglie effettive durante lo studio e sono state simili ai livelli raggiunti con le corrispondenti formulazioni orali.

Il trattamento è stato generalmente sicuro e ben tollerato. Gli eventi avversi gravi erano rari tra le persone che utilizzavano cabotegravir e rilpivirina (nessuno in ATLAS e uno in FLAIR). Non ci sono stati casi di ipersensibilità ai farmaci o di tossicità epatica. In entrambi gli studi, il 3% dei partecipanti ha interrotto il trattamento con i farmaci iniettabili a causa di eventi avversi.

Le reazioni nel sito di iniezione - prevalentemente dolore - si sono verificate nel 20-30% dei partecipanti. Queste reazioni sono state più comuni all'inizio dello studio, erano generalmente lievi o moderate e sono migliorate nel tempo, durando una mediana di tre giorni. Quattro persone in ATLAS e tre in FLAIR si sono ritirate dal trial a causa delle reazioni nel sito di iniezione.

I ricercatori hanno anche valutato la soddisfazione e le preferenze dei pazienti, trovando che coloro che ricevevano i farmaci iniettabili erano più soddisfatti del loro trattamento. L'aumento della soddisfazione è stato notevole soprattutto in ATLAS, dove i partecipanti provenivano da una terapia orale quotidiana. Un'ampia maggioranza ha dichiarato di preferire i farmaci iniettabili alle pillole (86% di tutti i pazienti e 97% degli intervistati in ATLAS; 91% e 99%, rispettivamente, in FLAIR).

Swindells ha riconosciuto che ha trovato sorprendente che i pazienti preferiscano le iniezioni alle pillole. "A loro piace non doversi preoccupare di prendere le loro pillole ogni giorno.....ottengono la loro iniezione e sono pronti ad andare", ha detto. "Non devono pensare ogni giorno all'HIV, non devono preoccuparsi che i colleghi o i coinquilini vedendo i flaconi delle pillole - forse c'è un po' di sollievo dallo stigma dell'HIV se non devono pensarci ogni giorno".

Bibiliografia
Swindells S et al. Long-acting cabotegravir + rilpivirine as maintenance therapy: ATLAS week 48 results. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, abstract 139 LB, 2019.

Orkin C et al. Long-acting cabotegravir + rilpivirine for HIV maintenance: FLAIR week 48 results. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, abstract 140 LB, 2019.