HIV: MK-8591 potrebbe essere il primo farmaco orale a dosi ridotte, una volta a settimana, efficace anche per la PrEP

All'ultimo congresso CROI (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) che si Ŕ tenuto pochi giorni fa a Boston, sono stati presentati nuovi dati relativi al farmaco sperimentale MK-8591, noto anche come EFdA, in sviluppo da Merck per il trattamento delle infezioni da HIV.

All’ultimo congresso CROI (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) che si è tenuto pochi giorni fa a Boston, sono stati presentati nuovi dati relativi al farmaco sperimentale MK-8591, noto anche come EFdA, in sviluppo da Merck per il trattamento delle infezioni da HIV.

MK-8591 è un inibitore nucleosidico della traslocazione della trascrittasi inversa (Nrtti), con una lunga emivita e con un meccanismo d'azione innovativo. Il farmaco agisce su due fasi del ciclo replicativo del virus, impedendo la formazione di copie del suo materiale genetico e l’integrazione nel DNA della cellula. La molecola ha un’emivita nell’uomo di 50-60 ore e di 120 ore all’interno delle cellule, consentendo una somministrazione settimanale del farmaco.

Al CROI dello scorso anno alcuni studi avevano dimostrato che una singola dose di appena 0,5 mg di MK-8591 era in grado di ridurre la carica virale di almeno 10 volte nei volontari positivi all’infezione. In un altro studio, quando il farmaco è stato utilizzato per la profilassi pre-esposizione (PrEP), una dose settimanale da 4,3 mg/kg aveva protetto completamente un gruppo di otto scimmie dall’infezione.

Gli studi nelle scimmie suggeriscono che una pillola a settimana può essere efficace come PrEP
Al CROI di quest’anno, Martin Markowitz del New York’s Aaron Diamond AIDS Research Centre ha affermato che la protezione contro l’HIV osservata quando veniva utilizzata la dose originale del farmaco utilizzata lo scorso anno, era equivalente a una riduzione dell’HIV di 41 volte. In altre parole, l’efficacia era pari al 97,6%  nella riduzione dell’SHIV (l’HIV che infetta le scimmie).  In questo studio, non sono state osservate infezioni dopo la somministrazione nelle scimmie di 14 dosi per via orale del farmaco negli animali messi a contatto con 12 dosi del virus.

Dopo 24 settimane, nessun animale trattato con il farmaco come PrEP era stato infettato dal virus, mentre tutti gli animali trattati con placebo sono stati infettati entro 5 settimane.

I livelli del farmaco osservati nelle scimmie nell’ultimo studio erano sufficientemente elevati, secondo i ricercatori, da riuscire a ridurre ulteriormente la dose mantenendo la stessa efficacia. Otto scimmie trattate con MK-8591 nello studio e messe a contatto con altre 6 dosi del virus, sono state trattate successivamente con sei dosi settimanali da 1,3 mg/kg (un terzo della dose originale). Nessuno degli animali è stato infettato.

L’esperimento è stato poi ripetuto con una dose da 0,43 mg/kg (9 volte inferiore alla dose originale) e  anche in questo caso nessun animale è stato infettato.
La dose del farmaco è stata ulteriormente ridotta fino a 0,1 mg/kg e con questo dosaggio due di otto animali hanno mostrato l’infezione. Questo risultato rappresenta un’efficacia dell’86% rispetto al placebo. Infine, l’esperimento è stato ripetuto con i sei animali non infetti utilizzando una dose da 0,025 mg/kg e quattro di questi si sono infettati.
Come hanno spiegato i ricercatori, queste dosi sono estremamente ridotte se si pensa che negli uomini il farmaco si accumula nei tessuti in modo ancora più efficiente rispetto alle scimmie e la sua emivita è più prolungata.

Markowitz ha previsto che i livelli di MK-8591 protettivi contro l'HIV potrebbero essere raggiunti nell'uomo a dosi settimanali inferiori a 250 microgrammi a settimana o 10 microgrammi al giorno, suggerendo che MK-8591 ha un grande potenziale come PrEP contro l'infezione da HIV.

MK-8591 in studio in combinazione con doravirina, a una dose dimezzata rispetto agli studi precedenti
Altri dati presentati a Boston relativi a volontari, hanno dimostrato che una dose dimezzata rispetto a quella utilizzata negli studi precedenti, in una terapia di combinazione, è più che adeguata per sopprimere l’HIV.

In uno studio in cui a tre gruppi di 12 volontari HIV-negativi sono state somministrate tre diverse dosi del farmaco, la concentrazione più bassa del farmaco osservata in un volontario trattato con la dose più bassa della molecola (0,25 mg), 24 ore dopo l'assunzione, era ben superiore alla dose più bassa probabilmente terapeutica per l’HIV e i livelli osservati nelle cellule dopo tre settimane di dosaggio costante erano otto volte quel livello. Inoltre, quando il farmaco è stato interrotto, il suo livello nelle cellule è rimasto al di sopra del livello terapeutico per 30 giorni dopo l'ultima dose.

I livelli del farmaco osservati nelle biopsie del tessuto rettale erano simili o superiori al livello protettivo di tenofovir osservato in pazienti trattati con la PrEP alla dose da 0,25 mg (250 microgrammi) e sebbene non siano state effettuate biopsie vaginali in volontarie che assumevano quella dose, i livelli erano superiori alle concentrazioni protettive nelle donne trattate con la seconda dose più bassa da 0,5 mg.

In conclusione, MK-8591 ha un potenziale considerevole per diventare il primo farmaco per l'HIV da somministrarsi per via orale una volta a settimana, sia come trattamento che come PrEP.

Merck sta attualmente studiando MK-8591 in combinazione con un altro nuovo farmaco, l'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) doravirina, negli studi di individuazione della dose nelle persone con HIV.

Markowitz M et al. Low dose MK-8591 protects rhesus macaques against rectal SHIV infection. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 89LB, 2018.