I risultati completi emersi da uno studio pivotal di Fase III dimostrano la non inferiorità del regime Quad, un regime monocompressa a somministrazione monogiornaliera contenente elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato per il trattamento dell’infezione da HIV-1, rispetto ad Atripla (efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) dopo 48 settimane di terapia in pazienti adulti naïve al trattamento.

I risultati derivati dallo Studio 102 sono stati presentati in una sessione orale (Abstract n. 101) in occasione della 19maConferenza sui retrovirus e sulle infezioni opportunistiche (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI 2012) tenutasi a Seattle.

“Questi dati dimostrano che il regime Quad è una terapia anti-HIV tanto efficace quanto l’attuale standard di cura. Anche il profilo di sicurezza del regime Quad è risultato paragonabile a quello di Atripla, ed è risultato meglio tollerato in termini di effetti collaterali neurologici chiave” ha spiegato il dott. Paul Sax, Direttore clinico del Programma per l’HIV e del reparto Malattie infettive presso il Brigham and Women’s Hospital, Boston, nonché sperimentatore principale dello Studio 102. “Alla luce di questi risultati, ritengo che Quad potrebbe rappresentare un nuovo regime terapeutico potenzialmente importante per un’ampia gamma di pazienti affetti da HIV in procinto di iniziare una terapia.”

Dallo studio è emerso che, dopo 48 settimane di trattamento, l’88 per cento dei pazienti trattati con il regime Quad, a confronto con l’84 per cento dei pazienti trattati con Atripla, ha raggiunto un livello di HIV RNA (carica virale) inferiore a 50 copie/ml, in base all’algoritmo istantaneo della Food and Drug Administration (FDA) statunitense (Intervallo di confidenza del 95 per cento per la differenza: da -1,6 a +8,8 per cento; il criterio predefinito per la non inferiorità corrispondeva ad un limite inferiore di un intervallo di confidenza a due code del 95 per cento del -12 per cento). Sebbene la frequenza degli eventi avversi di grado 3-4 e le anomalie di laboratorio siano risultate comparabili tra i bracci dello studio, per il regime Quad si è osservata un’incidenza inferiore rispetto ad Atripla di effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (SNC), dei lipidi e dell'eruzione cutanea. I tassi di interruzione dovuti ad eventi avversi sono risultati comparabili in entrambi i bracci dello studio.

Il programma clinico di Fase III per la valutazione del regime Quad include due studi (gli Studi 102 e 103) in cui il regime Quad viene valutato a confronto con lo standard di cura in pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve alle terapie antiretrovirali. Gilead ha annunciato i risultati principali degli Studi 102 e 103 rispettivamente il 15 agosto 2011 e il 19 settembre 2011.

Gilead ha depositato una domanda di approvazione di nuovo farmaco per il regime Quad in data 27 ottobre 2011 e la FDA ha fissato al 27 agosto 2012 la data ultima per il riesame dell'istanza ai sensi della legge statunitense Prescription Drug User Fee Act. Il 24 novembre 2011 la società ha depositato una domanda di autorizzazione alla commercializzazione del prodotto presso l’Agenzia Europea per i medicinali (EMA), il cui esame dovrebbe essere completato entro la fine del 2012.

Studio 102
Lo Studio 102 è una sperimentazione clinica randomizzata (1:1), in doppio cieco, di Fase III, intesa a valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del regime Quad (elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) (n=348) rispetto ad Atripla (efavirenz 600 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) (n=352) in pazienti adulti con infezione da HIV naïve al trattamento con un livello di HIV RNA pari o superiore a 5.000 copie/ml. L’endpoint primario dello studio è costituito dalla percentuale di pazienti che raggiungono un livello di HIV RNA inferiore a 50 copie/ml dopo 48 settimane di trattamento, in base all’algoritmo istantaneo della FDA. Gli endpoint secondari sono intesi a valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità dei regime terapeutici nell’arco di un periodo di trattamento di 192 settimane.

Al basale, i pazienti nel braccio di trattamento Quad presentavano un livello medio di HIV RNA pari a 4,75 log10 copie/ml e una conta media dei linfociti CD4 pari a 391 cellule/mm3. I pazienti nel braccio di trattamento Atripla presentavano invece un livello medio di HIV RNA pari a 4,78 log10 copie/ml e una conta media dei linfociti CD4 pari a 382 cellule/mm3. Considerando entrambi i bracci complessivamente, il 33 per cento dei pazienti esibiva un livello di HIV RNA superiore a 100.000 copie/ml, e il 13 per cento dei pazienti esibiva una conta dei linfociti CD4 pari o inferiore a 200 cellule/mm3.

Dei pazienti il cui livello di HIV RNA al basale era superiore a 100.000 copie/ml, l’84 per cento dei pazienti trattati con il regime Quad e l’82 per cento dei pazienti trattati con Atripla ha raggiunto una carica virale inferiore a 50 copie/ml in base all’algoritmo istantaneo dell’FDA. L’aumento medio della conta dei linfociti CD4 era di 239 cellule/mm3 per i pazienti trattati con il regime Quad e a 206 cellule/mm3 per i pazienti trattati con Atripla (p=0,009). Il tasso di fallimento virologico è risultato uguale (7 per cento) nei due bracci di trattamento.

Il 4 per cento dei pazienti trattati con il regime Quad e il 5 per cento dei pazienti trattati con Atripla ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Gli eventi avversi accusati con maggior frequenza da più del 10 per cento dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento includono: diarrea, nausea, sogni anomali, infezioni delle vie respiratorie superiori, cefalea, spossatezza, insonnia, depressione, vertigini e eruzione cutanea. Degli eventi avversi osservati in almeno il 10 per cento dei pazienti, gli effetti collaterali neuropsichiatrici sono stati osservati con minor frequenza nei pazienti trattati con il regime Quad, compresi sogni anomali (il 15 per cento per i pazienti trattati con il regime Quad rispetto al 27 per cento per i pazienti trattati con Atripla), vertigini (7 per cento rispetto a 24 per cento) e insonnia (9 per cento rispetto a 14 per cento). Anche l’eruzione cutanea è stata osservata con minor frequenza nei pazienti trattati con il regime Quad (il 6 per cento per i pazienti trattati con il regime Quad rispetto al 12 per cento per i pazienti trattati con Atripla). La nausea (perlopiù di grado 1) è stata accusata con maggior frequenza dai pazienti trattati con il regime Quad rispetto ai pazienti trattati con Atripla (rispettivamente 21 e 14 per cento).

Si è osservata un’incidenza simile di anomalie di laboratorio (gradi 3-4) in entrambi i bracci di trattamento dello studio. Le anomalie di laboratorio (gradi 3-4) riscontrate in più di cinque pazienti in entrambi i bracci di trattamento includono: creatinchinasi, AST, ALT, GGT, neutrofili, amilasi ed ematuria. L’aumento dei livelli di colesterolo totale e di colesterolo LDL è risultato inferiore per il regime Quad (+10 mg/dl colesterolo totale +10 mg/dl colesterolo LDL) rispetto ad Atripla (+19 mg/dl colesterolo totale e +17 mg/dl colesterolo LDL) alla Settimana 48 (colesterolo totale, p<0,001; colesterolo LDL, p=0,001). L’aumento medio del livello di creatinina sierica è risultato pari a 0,14 mg/dl per il regime Quad e a 0,01 mg/dl per Atripla.

Lo studio 102 è al momento in corso, in cieco. Dopo la Settimana 192, i soggetti continueranno ad assumere il farmaco sperimentale in cieco loro assegnato sino allo smascheramento delle terapie assegnate, quindi verrà offerta loro l’opzione di partecipare a uno studio di estensione in aperto e di assumere il regime monocompressa Quad.

Informazioni sul regime Quad

Il regime Quad contiene quattro composti in un regime completo monocompressa e a somministrazione monogiornaliera: elvitegravir, cobicistat, un agente farmaceutico potenziatore o ‘booster’, che consente la somministrazione monogiornaliera di elvitegravir, e Truvada, che è un regime combinato a dosaggio fisso a base di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Elvitegravir è un inibitore dell’integrasi. A differenza di altre classi di antiretrovirali, gli inibitori dell'integrasi interferiscono con la replicazione dell'HIV bloccando la capacità del virus di integrarsi nel materiale genetico delle cellule umane. Elvitegravir è stato concesso in licenza a Gilead da Japan Tobacco Inc. (JT) nel marzo del 2005. Nell’ambito dei termini del contratto tra Gilead e JT, Gilead detiene i diritti esclusivi allo sviluppo e alla commercializzazione di elvitegravir a livello globale, a esclusione del Giappone, dove tali diritti sono detenuti da JT.

Il cobicistat è un potente inibitore basato sul meccanismo del citocromo P450 3A (CYP3A), un enzima che metabolizza i farmaci nell’organismo, brevettato da Gilead. Oltre a studiare l’agente come parte del regime Quad, Gilead sta esaminando anche il potenziale di cobicistat per il potenziamento di inibitori della proteasi dell’HIV disponibili in commercio.