Hiv multiresistente in pazienti altamente pretrattati, fostemsavir assicura la soppressione virologica in oltre la metà dei pazienti. Studio sul NEJM

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Per i pazienti con Hiv altamente pretrattati e che non rispondono ai farmaci in uso, si profila una reale possibilità di cura grazie un farmaco prodotto nel nostro Paese che prende il nome di fostemsavir. La conferma arriva dallo studio internazionale BRIGHTE, pubblicato sul New England Journal of Medicine. Questo farmaco in combinazione con la terapia di base, mantiene la soppressione virologica (<40 copie/mL) fino a 48 settimane nel 54% dei pazienti. 

Avere l’infezione da Hiv in una forma talmente complessa per cui nessun farmaco disponibile risulta efficace. E’ questa la difficile situazione dei cosiddetti ‘Multidrug Resistant’, pazienti pesantemente pretrattati con molti farmaci e che albergano un virus resistente a molte classi farmacologiche e che non hanno una risposta efficace in termini di controllo della replicazione virale con i protocolli di cura attualmente disponibili.

In Italia questi pazienti si stima che siano qualche centinaio e la loro prognosi è molto difficile in quanto sono espositi al rischio di una rapida progressione verso la malattia conclamata

Adesso per queste persone pazienti si profila una reale possibilità di cura grazie un farmaco prodotto nel nostro Paese che prende il nome di fostemsavir. Si tratta di un profarmaco di temsavir, un inibitore sperimentale di attacco dell'Hiv-1. E’ frutto della ricerca di ViiV Healthcare ed è prodotto per tutto il mondo nello stabilimento Gsk di San Polo di Torrile (Parma).

La conferma dell’efficacia di questo farmaco arriva dallo studio internazionale BRIGHTE, pubblicato sul New England Journal of Medicine. Questo farmaco in combinazione con la terapia di base, mantiene la soppressione virologica (<40 copie/mL) fino a 48 settimane nel 54% dei pazienti.

Tra gli autori dello studio vi è anche la prof.ssa Antonella Castagna, dell’IRCCS San Raffaele di Milano, a riprova del valore della ricerca italiana in questo ambito. “E’ uno studio molto importante e ha un valore scientifico e sociale particolare, perché è stato proposto a persone con infezione da HIV-1 che avevano pressoché esaurito le pur numerose opzioni terapeutiche oggi disponibili  – sottolinea  Castagna – In questo ambito, l’infezione da HIV e la relativa patologia - l’AIDS - può essere considerata al pari di una malattia “rara”, con bisogni di cura che ancora oggi non trovano risposta: proprio per questo il trattamento con fostemsavir rappresenta una solida e innovativa opportunità. Fostemsavir è il primo farmaco della classe degli inibitori dell’attachment, sviluppato specificamente per i pazienti multitrattati. E’ una piccola molecola chimica, somministrabile come farmaco per via orale, con meccanismo d’azione innovativo, che agisce impedendo il legame tra il virus HIV e il recettore CD4 presente sui linfociti, impedendo quindi l’ingresso del virus nella cellula”.


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Come agisce il fostemsavir
Temsavir è il capostipite di una nuova classe di farmaci che si lega direttamente alla glicoproteina 120 (gp120) del capside virale vicino al sito di legame dei CD4. Questo nuovo meccanismo d'azione blocca la gp120 in uno stato chiuso che vieta il cambiamento conformazionale necessario per l'interazione iniziale tra il virus e i recettori di superficie sulle cellule CD4, impedendo così l’entrata nelle cellule T ospiti e in altre cellule immunitarie.

Fostemsavir non ha mostrato resistenza crociata in vitro con altre classi di antiretrovirali; inoltre, questo farmaco può essere usato indipendentemente dal tropismo dell'HIV e ha un profilo di interazione farmaco-farmaco favorevole. Lo scorso gennaio è stata presentata all’Agenzia europea dei medicinali (Ema) una domanda di commercializzazione in Europa per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 mutifarmaco resistente.

Studio BRIGHTE
Lo studio BRIGHTE, di fase 3, è stato condotto da un team internazionale che ha coinvolto ben 23 paesi; sono stati arruolati pazienti con infezione da HIV-1 multiresistente divisi in due coorti, in base alle restanti opzioni di trattamento.

I pazienti eleggibili erano adulti (età ≥18 anni) sottoposti a più trattamenti per l'HIV-1. Tutti i pazienti avevano avuto un fallimento del regime antiretrovirale corrente (definito dal conteggio dell'RNA dell'HIV-1 di almeno 400 copie per millilitro) e per loro non vi era a disposizione alcuna terapia di associazione antiretrovirale a causa dell'esaurimento di almeno quattro delle sei classi antiretrovirali (inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici, inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici, inibitori dell'integrasi, inibitori della proteasi, antagonisti del CCR5 e inibitori d'ingresso).

L' “esaurimento” è stato definito come l’aver provato tutti i farmaci all'interno di una data classe come opzioni completamente attive da associare a fostemsavir a causa di resistenza, effetti collaterali precedenti, controindicazioni o riluttanza a usare enfuvirtide (iniettabile due volte al giorno).

Le coorti dello studio
Nella prima coorte, sono stati inseriti (in un rapporto 3: 1) pazienti che avevano l'opzione di utilizzare almeno un farmaco antiretrovirale approvato completamente attivo in almeno una ma non più di due classi antiretrovirali a cui è stato aggiunto il fostemsavir (a una dose di 600 mg due volte al giorno) o placebo per 8 giorni, seguito dopo 8 giorni da fostemsavir in aperto e terapia di base ottimizzata (coorte randomizzata).

Nella seconda coorte, i pazienti che non avevano opzioni antiretrovirali rimanenti hanno subito iniziato fostemsavir in aperto e con terapia di base ottimizzata il giorno 1 (coorte non randomizzata).

L'end point primario era il cambiamento medio nel livello di RNA dell'HIV-1 dal giorno 1 al giorno 8 nella coorte randomizzata.

Sono stati trattati in totale 371 pazienti, di cui 272 inclusi nella coorte randomizzata e 99 nella coorte non randomizzata. Al giorno 8, la riduzione media del livello di RNA dell'HIV-1 era di 0,79 log10 copie per millilitro nel gruppo fostemsavir e 0,17 log10 copie nel gruppo placebo (p<0,001).

Nella corte randomizzata, come terapia di base ottimizzata, il 52% dei pazienti ha ricevuto un antiretrovirale completamente attivo e il 42% ha ricevuto due farmaci antiretrovirali completamente attivi. I farmaci antiretrovirali più comunemente usati sono stati dolutegravir (nell'84% dei pazienti), darunavir (nel 49%) e tenofovir (nel 43%).

Nella coorte non randomizzata, i pazienti erano più anziani e presentavano immunosoppressione più grave al basale rispetto a quelli nella coorte randomizzata; Il 90% aveva ricevuto una diagnosi di AIDS e l’81%
dei pazienti non assumeva un antiretrovirale completamente attivo nella terapia iniziale di base ottimizzata; 19 erano in cura con un farmaco antiretrovirale completamente attivo, di cui 15 avevano ricevuto il farmaco sperimentale ibalizumab.

Efficacia del trattamento
Alla settimana 48, si è verificata una risposta virologica (livello di RNA dell'HIV-1, <40 copie per millilitro) nel 54% dei pazienti nella coorte randomizzata e nel 38% di quelli nella coorte non randomizzata; l'aumento medio nella conta delle cellule T CD4 + è stata di 139 cellule per millimetro cubo e 64 cellule per millimetro cubo, rispettivamente.

Rispetto all'end point primario al giorno 8, la riduzione media (± SE) dal basale nel livello di RNA dell'HIV-1 era di 0,79 ± 0,05 log10 copie per millilitro nel gruppo fostemsavir e 0,17 ± 0,08 log10 copie per millilitro nel gruppo placebo (differenza tra i gruppi, -0,63 log10 copie per millilitro nel gruppo fostemsavir; Intervallo di confidenza al 95%, da -0,81 a -0,44; p<0,001).

L'analisi post hoc, ha mostrato una stima per la differenza tra i gruppi nella modifica dal basale all'ottavo giorno nel livello di RNA dell'HIV-1 (-0,63 log10 copie per millilitro) identico alla differenza nell'analisi primaria, nella quale è stata assunta una uguale varianza.

Inoltre, il valore p (p<0,001) era lo stesso nelle due analisi e l' intervallo di confidenza al 95% (−0,80 a -0,45) era simile.

Tra i 241 pazienti che avevano un livello di RNA dell'HIV-1 al basale di oltre 1000 copie per millilitro, la riduzione media dal basale al giorno 8 nel livello di RNA dell'HIV-1 era 0,86 log10 copie per millilitro nel gruppo fostemsavir e 0,20 log10 copie per millilitro nel gruppo placebo.

Per confronto, la riduzione mediana in questo gruppo è stata di 1,02 log10 copie per millilitro con fostemsavir e 0,00 log10 copie per millilitro con placebo.

Una diminuzione nella carica virale di oltre 0,5 log10 copie per millilitro dal basale al giorno 8 si è verificato nel 68% dei pazienti nel gruppo fostemsavir e nel 19% del gruppo placebo; la corrispondente diminuzione di oltre 1,0 log10 copie per millilitro si è verificato nel 50% e nel 12% dei pazienti nei due gruppi, rispettivamente.

L'analisi dei sottogruppi dell'endpoint primario non ha mostrato nessun effetto sulle differenze tra i gruppi nella diminuzione del livello di RNA dell'HIV-1 sulla base di età, sesso, razza o regione geografica.

Nella coorte randomizzata, il tasso di risposta virologica (livello di RNA dell'HIV-1, <40 copie per millilitro) era del 53% alla settimana 24 e del 54% alla settimana 48.

I tassi di risposta virologica alla settimana 48 erano simili nella maggior parte dei sottogruppi ed erano numericamente maggiori tra i pazienti di 50 anni o più anziani (59%) e donne (61%) e la cui razza auto-segnalata era nera (65%); tassi di risposta più elevati sono stati osservati anche tra i pazienti che erano in terapia con un farmaco antiretrovirale completamente attivo nella loro iniziale terapia di fondo ottimizzata (56%).

Al contrario, i pazienti che avevano al basale un’alta carica virale (≥100.000 copie per millilitro) o una conta delle cellule T CD4 + al basale bassa (<20 cellule per millimetro cubo) avevano un tasso di risposta ridotto (35% in entrambi i sottogruppi).

Un’altra analisi (che includeva solo misurazioni di pazienti con RNA dell'HIV-1 che sono state monitorate ad ogni visita) ha mostrato un costante aumento nel tempo della percentuale di pazienti con un livello di RNA dell'HIV-1 di meno di 40 copie per millilitro (62%) o meno di 200 copie per millilitro (84%) alla settimana 48.

Il conteggio delle cellule T CD4 + è aumentato costantemente nel tempo, raggiungendo un aumento medio (± DS) di 139 ± 135 cellule per millimetro cubo.

Pazienti che avevano una conta basale di cellule T CD4 +inferiore a 20 cellule per millimetro cubo aveva un aumento medio del conteggio di CD4 + durante la settimana 48 che era simile a quello tra i pazienti con un conteggio CD4 + di base di almeno 200 cellule per millimetro cubo e quelli con un conteggio CD4 + compreso tra 145 e 150 cellule per millimetro cubo.

Nella coorte non randomizzata, il tasso di risposta virologica era del 37% alla settimana 24 e del 38% alla settimana 48.
In questa coorte, i conteggi delle cellule CD4 + hanno continuato a migliorare nel tempo, con un aumento medio di 63,5 cellule per millimetro cubo dal basale alla settimana 48.

Tra i 15 pazienti che hanno ricevuto ibalizumab nella loro terapia iniziale di base ottimizzata, 8 (53%) hanno avuto una risposta alle settimane 24 e 48.

Eventi avversi
Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione di fostemsavir nel 7% dei pazienti. Nella coorte randomizzata, sono state riscontrate sostituzioni della glicoproteina 120 (gp120) in 20 su 47 pazienti (43%) con insufficienza virologica.

Commento ai risultati dello studio
“I risultati dello studio  BRIGHTE, pubblicati su New England Journal of Medicine, documentano come il farmaco possa consentire ai pazienti HTE, che spesso albergano un virus multiresistente, di riguadagnare la soppressione virologica che viene assicurata alla stragrande maggioranza delle persone sieropositive e che rappresenta un elemento imprescindibile per la prognosi del paziente e per la sua qualità di vita. E’ importante che anche in Italia gli Enti Regolatori recepiscano il prima possibile questa opportunità per dare risposte concrete, reali, ad una popolazione di soggetti con infezione da HIV-1 numericamente limitata ma molto fragile per la complessità dei problemi clinici che la caratterizza” .

“All’interno dei pazienti “HTE” cioè dei pazienti che hanno una lunga storia di esposizione alla terapia antiretrovirale, vi è una grossa quota di popolazione rappresentata da pazienti che albergano un virus che è diventato multiresistente (resistenza a più classi farmacologiche) e quindi nei confronti del quale molti dei farmaci che abbiamo a disposizione non mantengono suscettibilità. Questo è successo soprattutto perché inizialmente queste persone sono state trattate con farmaci poco adatti a gestire la replicazione virale e per vari fattori compresa l’elevata tossicità si è avuto anche mancanza di aderenza. Il fostemsavir è un farmaco innovativo, con un meccanismo d’azione non condiviso da altri farmaci che utilizziamo ed è il capostipite della classe degli inibitori dell’ingresso. E’ sempre più concreta la possibilità di usarlo insieme a farmaci che hanno altri meccanismi soprattutto volti a colpire l’ingresso del virus nelle cellule in modo da costruire un’altra batteria di farmaci che potranno essere molto utili in futuro. Aspettiamo, si spera a breve, le autorizzazioni della agenzie regolatorie e i primi pazienti che lo utilizzeranno sono appunto i pazienti che hanno un virus multiresistente, quelli che non riescono ad ottenere il controllo pieno della replicazione virale con i farmaci oggi in commercio. È anche vero che questo farmaco per le caratteristiche che ha di somministrazione per via orale e di ottima tollerabilità è un farmaco che si presta a poter entrare anche nell’armamentario terapeutico di pazienti che hanno in generale una storia più complessa, di lunga esposizione al trattamento in cui l’inserimento di una molecola con un meccanismo d’azione innovativo potrebbe essere l’elemento che favorisce di nuovo il successo terapeutico.” conclude Castagna.


Kozal M. et al., Fostemsavir in Adults with Multidrug-Resistant HIV-1 Infection. N Engl J Med. 2020 Mar 26;382(13):1232-1243. doi: 10.1056/NEJMoa1902493.
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