HIV pediatrico, trattamento molto precoce limita il reservoir virale

Il trattamento molto precoce dell'HIV nei bambini č fattibile, sicuro e porta a un ridotto serbatoio di cellule infette. Lo dimostrano due studi effettuati in Botswana e Thailandia presentati alla 25a Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni Opportunistiche (CROI) a Boston.

Il trattamento molto precoce dell'HIV nei bambini è fattibile, sicuro e porta a un ridotto serbatoio di cellule infette. Lo dimostrano due studi effettuati in Botswana e Thailandia presentati alla 25a Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni Opportunistiche (CROI) a Boston.

La terapia precoce nei neonati è diventata un argomento di interesse scientifico dopo il caso del "bambino del Mississippi". Nel 2013, i ricercatori statunitensi hanno riferito che un bambino trattato 30 ore dopo la nascita stava ancora controllando l'HIV dopo più di un anno di trattamento, forse perché l’intervento precoce aveva seriamente limitato il numero di cellule infettate dal virus, il cosiddetto reservoir dell'HIV.

Nella maggior parte dei casi, la presenza di Dna virale (HIV-Dna) all’interno delle cellule porta alla produzione di nuovi virus e a un rapido rimbalzo della carica virale dopo l’interruzione del trattamento con antiretrovirali (ART). Nel caso del bambino del Mississippi, la carica virale era improvvisamente rimbalzata all'età di tre anni e nove mesi, dopo oltre di due anni dalla sospensione della terapia.

Da quando è stato segnalato questo caso, sono stati messi a punto diversi studi per valutare se fosse fattibile iniziare il trattamento molto presto nei neonati, e quali fossero le conseguenze sul reservoir dell'HIV, in termini di frequenza e tasso di successo nel limitare la costituzione di questo serbatoio.

Lo studio in Botswana: l'inizio molto precoce del trattamento riduce la carica virale nel tempo
L’Early Infant Treatment Study è stato progettato per valutare la fattibilità di diagnosi e trattamento dell'HIV in Botswana, e per osservare gli effetti virologici e immunologici della terapia precoce. Lo screening di 8815 neonati tra il 2015 e il 2018 tramite PCR ((Polymerase Chain Reaction), ha identificato 35 bambini con infezione confermata. Di questi, 33 hanno iniziato il trattamento entro la prima settimana di vita.

Nove bambini sono stati seguiti per 84 settimane e avevano i risultati dei test di Dna/Rna virale (HIV-Dna e HIV-Rna) come definito dal protocollo clinico.
Al basale, la carica virale mediana era di 3145 copie/ml e il trattamento antiretrovirale è iniziato una mediana di due giorni dopo la nascita.

Sebbene alla settimana 84 otto neonati su nove presentassero una carica virale inferiore a 40 copie/ml, in tre su nove la soppressione del virus aveva richiesto almeno 24 settimane e in tre casi si era verificato il rimbalzo virale. Tuttavia, l'analisi delle variazioni del HIV-Dna nel tempo ha dimostrato che, nonostante i rimbalzi del carico virale, i livelli nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) hanno continuato a diminuire.

Al basale, l’HIV-Dna mediano era di 154,6 copie/milione di PBMC, e alla settimana 84 si era ridotto a 5,3 copie/milione di PBMC, un declino non correlato ai valori basali di Dna/Rna virale pre-trattamento. Inoltre, l'analisi del HIV-Dna ha mostrato che il numero di provirus intatti (necessari per la replicazione virale) diminuiva significativamente durante le prime 4 settimane di trattamento (p=0,0136) e scompariva in gran parte dopo 24 settimane così che, entro la settimana 84, la maggior parte del HIV-Dna rilevabile fosse composta da sequenze virali difettose (p=0,0156), incapaci di replicarsi.

Gli autori hanno concluso che «I bambini trattati nella prima settimana di vita avevano una basso reservoir di HIV all'arruolamento e dopo 84 settimane di ART. Il risultato negativo della PCR qualitativa alla settimana 84 è stato accompagnato da un test ELISA negativo in 5 su 6 bambini».

Lo studio in Thailandia: il trattamento profilattico favorisce la riduzione del reservoir dell'HIV
Il gruppo di ricerca HIV-NAT in Tailandia ha indagato la relazione tra età alla terapia antiretrovirale e la dimensione del reservoir HIV in due coorti di bambini che hanno iniziato il trattamento prima dei sei mesi di età, cioè una coorte trasversale (che “fotografa” la situazione attuale, senza effettuare analisi longitudinali nel tempo, ndr) con un'età media di 5 anni, e una coorte longitudinale composta da 76 bambini.

La popolazione di questo studio differiva da quella del Botswana in quanto 28 dei bambini avevano ricevuto una profilassi antiretrovirale (proARV) prima della conferma della diagnosi di HIV (zidovudina da sola in sette casi e zidovudina, lamivudina e nevirapina negli altri), per una mediana di 31 giorni. La proARV aveva ridotto carica e Dna virali, incluso quello integrato nelle cellule.

Coorte trasversale
Osservando la coorte trasversale, i ricercatori hanno scoperto che i livelli di HIV-Dna si erano ridotti, pur restando rilevabili in quasi tutti i casi dopo una mediana di 4,7 anni, e che i livelli di Dna integrato erano rimasti stabili tra 1 e 4,7 anni.

Tuttavia, i risultati suggeriscono che questo reservoir contiene poco o nessun Dna virale che può essere indotto a produrre HIV capace di replicarsi. Tramite il dosaggio TILDA, sviluppato proprio per misurare il serbatoio di Dna integrato inducibile, i ricercatori hanno scoperto che in 30 bambini seguiti per 4,7 anni, il reservoir inducibile era rilevabile solo in 16 soggetti su 30, e che era invece già scomparso in una proporzione simile di bambini che erano stati trattati per un solo anno (14 su 29).

Coorte longitudinale
Lo coorte longitudinale ha confermato che sia il Dna integrato che il reservoir inducibile erano diminuiti significativamente nel primo anno di trattamento, ma poi erano rimasti stabili. L'inizio della ART meno di 16 settimane dopo la nascita o la proARV dalla nascita, seguita poi da ART, era associato a livelli più bassi di HIV-Dna rispetto al trattamento ritardato.

I marcatori di persistenza dell'HIV erano più bassi nei bambini che avevano iniziato il trattamento prima delle sei settimane di età; in particolare, il reservoir inducibile era rilevabile solo nel 20% di quelli trattati precocemente, rispetto al 57% di quelli trattati dopo le sei settimane di età.

Gli autori hanno concluso che «La profilassi ARV neonatale senza completa soppressione virale limita significativamente la dimensione del reservoir. In particolare, l'ART ininterrotta limita drasticamente il pool di cellule che ospitano il l’HIV-Dna, sia totale che integrato. È importante sottolineare che l'età in cui viene avviato il trattamento continuo proARV/ART influisce sulle dimensioni del serbatoio inducibile».

Massanella M et al. ARV prophylaxis/ART initiation at birth limits the size of the reservoir in children. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 135, 2018.
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Shapiro R et al. Low HIV reservoir at 84 weeks in very early treated HIV-infected children in Botswana. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 136, 2018.
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