Hiv, positivi i risultati del primo studio di switch tra emtricitabina pi¨ tenofovir alafenamide e Truvada

Sono positivi i risultati del primo studio di Fase III (Studio 1089) inteso a valutare i regimi a base di emtricitabina e tenofovir alafenamide (200/10 mg e 200/25 mg) (F/TAF) in sostituzione ai regimi a base di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (Truvada, F/TDF). TAF Ŕ un precursore chimico del tenofovir che ha evidenziato un'elevata efficacia antivirale paragonabile a quella del tenofovir disoproxil fumarato (TDF) ma a un dosaggio molto inferiore, meno di un decimo.

Sono positivi i risultati del primo studio di Fase III (Studio 1089) inteso a valutare i regimi a base di emtricitabina e tenofovir alafenamide (200/10 mg e 200/25 mg) (F/TAF) in sostituzione ai regimi a base di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato  (Truvada, F/TDF).

TAF è un precursore chimico del tenofovir che ha evidenziato un’elevata efficacia antivirale paragonabile a quella del tenofovir disoproxil fumarato (TDF) ma a un dosaggio molto inferiore, meno di un decimo.

TAF si è dimostrato inoltre in grado di indurre dei miglioramenti dei marcatori di laboratorio surrogati relativi alla funzionalità renale e alla salute ossea rispetto a TDF nelle sperimentazioni cliniche in combinazione con altri agenti antiretrovirali.
I dati dimostrano che, poiché TAF penetra le cellule, comprese le cellule infettate con HIV, con maggiore efficacia rispetto a TDF, esso può essere somministrato a una dose nettamente inferiore con una concentrazione ridotta di tenofovir nel flusso sanguigno nella misura del 90 per cento.

I risultati raccolti alla settimana 48 nell'ambito di uno studio che intendeva valutare la sicurezza e l'efficacia dei regimi combinati a dosaggio fisso a base F/TAF in sostituzione ai regimi a base di F/TDF in pazienti adulti con infezione da HIV-1 virologicamente soppressi.

I regimi a base di F/TAF si sono rivelati statisticamente non inferiori ai regimi a base di F/TDF in base alle percentuale di pazienti con un livello di HIV-1 RNA inferiore a 50 copie/ml alla Settimana 48. Dallo studio sono inoltre emersi dei miglioramenti statisticamente significativi dei parametri di laboratorio relativi alla funzionalità renale e alla salute ossea nei pazienti sottoposti ai regimi a base di F/TAF.

I dati sono stati presentati durante una sessione orale in occasione dell'edizione del 2016 della Conferenza sui retrovirus e sulle infezioni opportunistiche (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI) tenutasi a Boston.

In questo studio, 663 pazienti sono stati randomizzati in cieco 1:1 a F/TAF come terapia sostitutiva o alla continuazione di un regime a base di F/TDF (F/TAF, 333 pazienti; F/TDF, 330 pazienti) contenente un terzo agente antiretrovirale che faceva parte del regime terapeutico preesistente dei partecipanti. Il dosaggio di F/TAF dipendeva dal terzo agente: 200/10 mg con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (darunvair, atazanavir e lopinavir) e 200/25 mg con terzi agenti non potenziati (raltegravir, dolutegravir, nevirapina, efavirenz, rilpivirina e maraviroc).

In entrambi i gruppi di trattamento sono stati mantenuti dei tassi elevati di soppressione virale paragonabili fino alla Settimana 48 (HIV-1 RNA
Alla Settimana 48 si sono osservati dei miglioramenti statisticamente significativi rispetto al basale per quanto concerne la variazione media della densità minerale ossea (DMO) nei pazienti sottoposti ai regimi a base di F/TAF rispetto ai pazienti sottoposti ai regimi a base di F/TDF (anca: regimi a base di F/TAF, +1,14 per cento; regimi a base di F/TDF, -0,15 per cento; spina dorsale: regimi a base di F/TAF, +1,53 per cento; regimi a base di F/TDF, -0,21 per cento, p<0,001 per entrambi). Inoltre, nei pazienti sottoposti ai regimi a base di F/TAF si è osservato un miglioramento di più del tre per cento della DMO alla Settimana 48 rispetto al basale in misura superiore rispetto ai pazienti sottoposti ai regimi a base di F/TDF (anca: F/TAF, 17 per cento; F/TDF, 9 per cento, p=0,003; spina dorsale: F/TAF, 30 per cento; F/TDF, 14 per cento, p< 0,001).

Alla Settimana 48 si sono osservate inoltre delle differenze statisticamente significative per quanto concerne i risultati delle analisi ripetute condotte per la valutazione della funzionalità renale tra i pazienti sottoposti ai regimi a base di F/TAF e i pazienti sottoposti ai regimi a base di F/TDF, comprese la variazione media rispetto al basale della velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) stimata (+8,4 ml/min rispetto a +2,8 ml/min, p<0,001) e le variazioni percentuali medie dei seguenti valori: rapporto urinario proteine/creatinina (urine protein-to-creatinine ratio, UPCR) (-14,6 per cento rispetto a +7,7 per cento; p<0,001); rapporto urinario albumina/creatinina (urine albumin-to-creatinine ratio, UACR) (-7,7 per cento rispetto a +12,3 per cento; p<0,001); rapporto urinario proteina legante il retinolo/creatinina (-16,3 per cento rispetto a +18,2 per cento; p<0,001) e rapporto urinario beta-2 microglobulina/creatinina (-39,6 per cento rispetto a +22,0 per cento; p<0,001). Non è stato segnalato alcun caso di tubulopatia renale prossimale in nessuno dei due bracci.

Nell'aprile del 2015 Gilead ha depositato una domanda di approvazione di nuovo farmaco (New Drug Application, NDA) presso l'ente statunitense preposto al controllo dei farmaci e degli alimenti (Food and Drug Administration, FDA) per due regimi combinati a dosaggio fisso a base di F/TAF (200/10 mg e 200/25 mg) e l'FDA ha fissato una data di revisione delle medesima al 7 aprile 2016 ai sensi della legge statunitense Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).
Una domanda di autorizzazione alla commercializzazione (Marketing Authorization Application, MAA) nell'Unione Europea (UE) per il regime F/TAF è stata pienamente accolta il 28 maggio 2015.

Informazioni sullo Studio 1089
Lo Studio 1089 è uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e con controllo attivo della durata di 96 settimane condotto su 663 pazienti adulti con infezione da HIV-1 virologicamente soppressi sottoposti a regimi a base di F/TDF. Lo studio è stato configurato ai fini della valutazione dell'efficacia e della sicurezza della sostituzione di F/TDF con F/TAF rispetto al proseguimento della terapia con F/TDF continuando ad assumere lo stesso terzo agente. L'endpoint primario consisteva nel successo virologico alla Settimana 48.

L'età media dei partecipanti era 49 anni e il 15 per cento della popolazione partecipante allo studio era costituito da soggetti di sesso femminile. I criteri d'inclusione comprendevano una velocità di filtrazione glomerulare stimata (glomerular filtration rate, eGFR) 50 ml/min, secondo la formula di Cockcroft-Gault per la clearance della creatinina. L'eGFR medio stimato all'avvio dello studio era pari a 100 ml/min. Approssimativamente il 46 per cento dei pazienti iscritti è stato trattato con un inibitore della proteasi potenziato, il 28 per cento è stato trattato con un inibitore dell'integrasi e il 25 per cento è stato trattato con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI).