Un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) di nuova generazione, noto per ora con la sigla MK-1439 e frutto della ricerca Merck, ha dimostrato una marcata attività antiretrovirale e una buona tollerabilità come monoterapia in un piccolo studio clinico di fase Ib su maschi sieropositivi, appena presentato alla ultima Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni opportunistiche (CROI) di Atlanta.

Gli NNRTI sono generalmente ben tollerati e sono particolarmente adatti per la prima linea di trattamento dell’infezione da HIV, ma sono suscettibili di resistenza. Studi preclinici hanno dimostrato che MK-1439, invece, è attivo contro i ceppi di HIV con alcuni mutazioni comuni di resistenza agli NNRTI (comprese le mutazioni K103N e Y181C). A differenza dell’ampiamente utilizzato efavirenz, inoltre, il nuovo NNRTI sembra avere un basso potenziale di neurotossicità.

Il nuovo antiretrovirale è stato testato in uno studio moncentrico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto presso la Charite Universitatsmedizin di Berlino, in cui sono stati valutati sicurezza, tollerabilità, attività antivirale, farmacocinetica e la comparsa di resistenza virale di due dosaggi del farmaco in confronto al placebo su 18 pazienti uomini sieropositivi, naïve agli antiretrovirali.

L’età dei partecipanti andava dai 23 ai 45 anni, la conta delle cellule CD4 doveva essere di almeno 200 cellule/mm3 e i test biochimici e di laboratorio dovevano essere normali. Sono stati esclusi i soggetti con co-infezione da virus dell’epatite B o C.

I partecipanti sono stati trattati in rapporto 1:1:1 con MK-1439 25 mg o 200 mg una volta al giorno oppure placebo in monoterapia per sette giorni. Alla fine di questo trattamento, i pazienti hanno iniziato la terapia antiretrovirale (ART) combinata standard per un altra decina di giorni, per bloccare il possibile sviluppo di resistenza durante il periodo di washout di MK-1439.

Il nuovo NNRTI ha mostrato una potente attività antivirale. La carica virale, infatti, è diminuita costantemente nei pazienti trattati con entrambi i dosaggi di MK-1439, mentre è rimasta stabile nel gruppo placebo. Dopo sette giorni di trattamento, il calo dell’RNA virale è risultato simile nei due gruppi in trattamento attivo (1,37log10 e 1,26 log10 copie/ml di HIV RNA, rispettivamente) e nessun partecipante ha mostrato evidenze di un breakthrough virale dopo una settimana di monoterapia.

I parametri farmacocinetici sono risultati simili a quelli ottenuti in uno studio su volontari sani, sempre presentato al congresso di Atlanta. I livelli del farmaco hanno raggiunto uno stato di equilibrio dopo 3-5 giorni, le esposizioni hanno superato il livello necessario per l'inibizione virale e l’emivita media effettiva nel corpo è risultata di 10-16 ore.

Così come nei volontari sani, anche nei pazienti sieropositivi MK-1439 si è dimostrato  sicuro e ben tollerato. Anche se circa tre quarti dei partecipanti hanno manifestato eventi avversi, si è trattato per lo più di disturbi di intensità lieve-moderata, risoltisi dopo la fine del trattamento. Inoltre, non sono stati segnalati casi di rash cutaneo significativo, di neurotossicità o di anomalie di laboratorio.

Solo tre eventi avversi (sudorazione notturna, mal di testa e perdita di appetito. sono stati considerati potenzialmente correlati al farmaco, mentre l’unico evento avverso grave verificatosi durante lo studio – un aumento degli enzimi epatici in un paziente con un’epatite C acuta - è stato ritenuto probabilmente non correlato al farmaco in studio.

Gli autori concludono, dunque, che MK-1439 è stato generalmente ben tollerato, mostrando una robusta attività antivirale contro l'HIV-1 sia alla dose di 25 mg sia  con 200 mg QD.

Anderson ha anche detto ai presenti che è già partito l’arruolamento dei pazienti in uno studio clinico di fase IIb in cui si confronterà MK-1439 con efavirenz, entrambi in associazione con  tenofovir/emtricitabina in soggetti sieropositivi naïve alla ART. Lo studio dovrebbe coinvolgere 320 pazienti e concludersi nel 2016.

M Anderson et al. Safety and antiviral activity of MK-1439, a novel NNRTI, in treatment-naive HIV+ patients. CROI 2013; abstract 100
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