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HIV, profilassi con ganciclovir riduce il rischio di danno d'organo da CMV

Una terapia preventiva con ganciclovir può ridurre drasticamente il rischio di danno d'organo da citomegalovirus (CMV) nei pazienti sieropositivi. A suggerirlo è un piccolo studio retrospettivo giapponese, presentato di recente alla Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, a San Francisco.

Tra i 30 pazienti sieropositivi ad alto rischio sottoposti alla terapia preventiva con ganciclovir, il danno d'organo si è osservato solo in tre casi, pari a un tasso di 60,9 per 1.000 anni-persona, mentre nel gruppo di pazienti che non hanno preso l’antivirale si è osservato danno d'organo in 30 pazienti su 96, pari a un tasso quasi quattro volte superiore (230,3 per 1.000 anni-persona; P = 0.027).

L’autore che ha presentato lo studio, Daisuke Mizushima Mizushima, del National Center for Global Health and Medicine di Tokyo, spiegandone il razionale, ha osservato che studi precedenti in pazienti pretrattati con antiretrovirali hanno dato risultati contrastanti.

I ricercatori giapponesi hanno dunque cercato di determinare se l’impiego preventivo di ganciclovir potesse essere di beneficio nei pazienti già sottoposti in precedenza alla terapia antiretrovirale.

A tale scopo, hanno riesaminato gli outcome dei pazienti di età superiore ai 17 anni in carico presso il loro centro tra il 2000 e il 2006, con una conta dei CD4 inferiore a 100 per microlitro, positivi al DNA del CMV nel plasma, che non mostravano evidenze di danno d’organo da CMV alla prima visita ed erano naive agli antiretrovirali. In un gruppo di 341 pazienti, ne hanno identificati 126 che soddisfacevano i criteri di inclusione, di cui 30 erano stati trattati con ganciclovir e 96 no.

Più del 90% dei pazienti inclusi nello studio erano uomini e l’età media era di circa 42 anni; il gruppo sottoposto alla terapia preventiva aveva livelli circolanti di CMV più alti, ma per il resto le caratteristiche  demografiche e l’anamnesi dei due gruppi erano simili.

"Anche se i pazienti sottoposti a profilassi erano a maggior rischio di danno d’organo per via degli alti livelli circolanti di CMV, questo gruppo ha avuto outcome migliori rispetto ai pazienti del gruppo che non ha fatto la profilassi" ha detto Mizushima, facendo notare che, in base al risultato dell’ analisi multivariata, la profilassi sembra essere un fattore importante nella prevenzione del danno d'organo.

Dopo aggiustamento dei dati in base a età e sesso, nel gruppo trattato con ganciclovir il rischio di danno d'organo è risultato ridotto del 71,1% (P = 0,041) e aggiustando per gli altri fattori di rischio la riduzione è risultata ancora maggiore, dell’83% (P = 0,005).

Howard Edelstein, direttore medico dell’Alameda County Medical Center di Oakland, ha commentato i dati dicendo che nel loro centro, dove si vedono ancora pazienti con infezione da HIV e AIDS in fase molto avanzata, il danno d'organo da CMV è ancora un problema attuale e che, pertanto, uno studio definitivo potrebbe aiutare a superare i problemi di rimborsabilità della profilassi in questi pazienti.

Anche Mizushima ha suggerito che, data la natura retrospettiva dello studio da lui presentato, "sono necessari ulteriori trial per valutare l'efficacia della terapia preventiva nei pazienti sieropositivi naive al trattamento".

Ganciclovir è un profarmaco che viene attivato per trifosforilazione da una fosfotransferasi virale (nel citomegalovirus) o dalla timidina chinasi (nell'herpes-virus). Inibisce la DNA polimerasi virale e quindi blocca la sintesi del DNA del virus. La resistenza al farmaco è possibile per mutazioni della DNA polimerasi.

Il farmaco deriva dall’aciclovir, uno dei cui limiti è l’inattività verso il CMV. In conseguenza di cio' si e' tentato di modificare la molecola dell'acicloguanosina (aciclovir) per renderla efficace anche contro il citomegalovirus, da questi studi e' emersa una nuova molecola, il ganciclovir ( 9-(1,3-diidrossi-2-propossimetil) guanosina).
Il meccanismo d'azione rimane il medesimo dell'aciclovir. La nuova molecola riesce effettivamente ad inibire la replicazione del citomegalovirus e questo ha indotto a pensare che questo virus possieda una nucleotidechinasi non ancora caratterizzata e/o che l'infezione stimoli le chinasi cellulari.

Sfortunatamente questa nuova molecole e' piu' tossica dell'aciclovir in quanto le polimerasi cellulari utilizzano il ganciclovir trifosfato meglio dell'aciclovir trifosfato. Oltretutto la sua estremita' 3' e' libera e questo permette un allungamento della catena oltre i siti dell'ancoraggio rendeno cosi questo composto un potenziale mutageno.

Nonostante questi evidenti e pericolosi limiti il ganciclovir si e' dimostrato come il primo farmaco in grado di ridurre il titolo del citomegalovirus nei pazienti infetti.

Un altra dote del ganciclovir è quella di stabilizzare la retinite da citomegalovirus nei pazienti con AIDS, occorre pero' dire che una volta interrotto il trattamento, nella maggioranza dei pazienti, si osserva la riattivazione e la progrezzione dell'infezione.

Il Citomegalovirus (Cmv) è un virus diffuso a livello globale, appartenente alla famiglia degli Herpesvirus. Il virus è molto comune e può infettare chiunque. Una volta contratta l’infezione, il virus rimane latente all’interno dell’organismo per tutta la vita, ma può riattivarsi in caso di indebolimento del sistema immunitario.

Le infezioni da Cmv sono nella maggior parte degli individui asintomatiche, perché un buon sistema immunitario è in grado di tenerle sotto controllo, ma negli individui immunodepressi possono causare gravi complicanze, in particolare a occhi, fegato, sistema gastrointestinale e sistema nervoso.

Dal punto di vista medico, l’aspetto più importante legato al Cmv è rappresentato dalle infezioni congenite. Un’infezione contratta durante la gravidanza e trasmessa al feto può infatti arrecare al bambino danni permanenti anche gravi.

D. Mizushima, et al. Preemptive therapy prevents cytomegalovirus end-organ disease in treatment-naïve patients with advanced HIV-1 infection. ICAAC 2012; abstract H-224.

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