HIV: regime a dose fissa con doravirina, bene la fase III come trattamento iniziale

Un regime a singola compressa contenente l'inibitore non nucleosidico della transcrittasi di nuova generazione (NNRTI) doravirina ha ridotto la carica virale dell'HIV tanto quanto una co-formulazione a base di efavirenz, ma con un profilo di sicurezza pił favorevole, secondo i risultati dello studio DRIVE-AHEAD presentato al Congresso IAS 2017 a Parigi.

Un regime a singola compressa contenente l‘inibitore non nucleosidico della transcrittasi di nuova generazione (NNRTI) doravirina ha ridotto la carica virale dell’HIV tanto quanto una co-formulazione a base di efavirenz, ma con un profilo di sicurezza più favorevole, secondo i risultati dello studio DRIVE-AHEAD presentato al Congresso IAS 2017 a Parigi.

Gli attuali regimi antiretrovirali di prima linea sono sicuri e altamente efficaci. Negli ultimi anni, gli inibitori della integrasi hanno sostituito in gran parte gli NNRTI per il trattamento di prima linea, ma avere più farmaci potenti e ben tollerati appartenenti a diverse classi di antiretrovirali offre maggiori opzioni per una terapia personalizzata.

Al congresso IAS 2017, Kathleen Squires della Thomas Jefferson University di Philadelphia ha presentato i risultati dello studio DRIVE-AHEAD di fase III, che sta valutando una co-formulazione a dose fissa costituita da 100 mg di doravirin, 300 mg di lamivudina e 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato (TDF).

Doravirina ha un profilo di resistenza unico ed è attiva contro mutazioni comuni di resistenza agli NNRTI, tra cui la mutazione K103N. Il farmaco può essere assunto con o senza cibo e ha un basso potenziale per le interazioni farmacologiche.

Uno studio di fase II precedente aveva dimostrato che doravirina è in grado di portare alla soppressione virale allo stesso modo di efavirenz, ma con meno effetti collaterali neuropsichiatrici.

Nello studio di fase III DRIVE-FORWARD, doravirina, in aggiunta a due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs) TDF/emtricitabina o abacavir/lamivudina si è dimostrata uguale a darunavir potenziato con ritonavir in termini di efficacia, ma con un migliore profilo lipidico.

Lo studio DRIVE-AHEAD ha arruolato 728 pazienti HIV, naive alla terapia antiretrovirale. Circa l'85% dei partecipanti era di sesso maschile e l'età media era pari a 31 anni. La conta media dei linfociti CD4 al basale era pari a circa 420 cellule/mm3, circa il 22% dei pazienti aveva una carica virale elevato, superiore a 100.000 copie/ml e il 14% aveva avuto una storia clinica di AIDS.

I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere la formulazione a dose fissa contenente doravinina o una coformulazione di efavirenz, TDF ed emtricitabina.
Il trattamento è stato pianificato per 96 settimane e la percentuale di persone con HIV-RNA inferiore a 50 copie/ml alla settimana 48 era l’endpoint primario.
Dopo 48 settimane di trattamento, l'84% delle persone nel braccio doravirina e l'81% nel braccio efavirenz avevano raggiunto una carica virale non osservabile, mostrando che la nuova co-formulazione non era inferiore alla terapia di controllo.

Coloro che avevano iniziato il trattamento con una carica virale più elevata presentavano tassi di risposta migliori, ma i risultati non differivano a seconda del regime. In un'analisi modificata, circa il 90% dei pazienti con una carica virale inferiore e circa l'80% di quelli con una carica virale più elevata al basale hanno raggiunto una carica virale non osservabile in entrambi i bracci di trattamento.

I soggetti trattati con doravinina avevano maggiori probabilità di avere un fallimento virologico definito dal protocollo rispetto a quelli che assumevano efavirenz, ma questo era infrequente in entrambe i gruppi (6 vs 4%). I partecipanti che avevano mostrato un fallimento virologico sono stati sottoposti a prove genotipiche e l'1,6% nel braccio doravinina e il 3,3% nel braccio efavirenz hanno mostrato di presentare mutazioni di resistenza agli NNRTI.

Entrambi i regimi di trattamento erano generalmente sicuri e ben tollerati, ma con notevoli differenze negli effetti collaterali.

Il 31% e il 63% dei soggetti nel braccio di doravinina e nel gruppo di controllo ha presentato eventi avversi correlati l trattamento, ma in entrambe i casi questi aventi avversi erano rari (1% o meno). Meno della metà dei pazienti trattati con doravirina ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi (3 vs 7%). Gli eventi avversi più comuni nel braccio doravina erano: cefalea (13%), diarrea (11%) e nasofaringite (11%). L'eruzione cutanea era meno comune con doravirin (5 vs 12%).

Tuttavia, doravirina ha causato significativamente meno effetti collaterali a carico del sistema nervoso rispetto al trattamento di controllo. Ad esempio, il 9% delle persone trattate con doravirina ha riportato vertigini, rispetto al 37% delle persone trattate con efavirenz. Guardando ad un insieme di eventi neuropsichiatrici predefiniti, metà dei riceventi doravinina ha riportato disturbi del sonno (12 vs 26%) e alterazione della cognizione (4 vs 8%). La depressione e il suicidio o l'autolesionismo erano meno frequenti con doravirina (4 vs 7%).

Anche i profili lipidici erano in favore di doravirina. Il colesterolo LDL, i livelli di colesterolo totale e trigliceridi sono diminuiti leggermente dopo l'inizio del trattamento con il farmaco, mentre sono aumentati nel braccio efavirenz.

Squires K et al. Fixed dose combination of doravirine/lamivudine/TDF is non-inferior to efavirenz/emtricitabine/TDF in treatment-naïve adults with HIV-1 infection: week 48 results of the Phase 3 DRIVE-AHEAD study. 9th International AIDS Society Conference on HIV Science, Paris, abstract TUAB0104LB, July 2017.