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HIV, ridurre il numero di nuove infezioni e trattare al meglio le esistenti. #SIMIT2020

"Il primo obiettivo dei prossimi anni è quello di ridurre il numero di nuove infezioni da HIV, questo è uno degli aspetti sicuramente più importanti" esordisce così la prof.ssa Antonella Castagna, Professore associato di Malattie Infettive, Università Vita-Salute San Raffaele; Responsabile Unità Funzionale Divisione Malattie Infettive, Istituto Scientifico IRCCS San Raffaele durante una presentazione al XIX congresso SIMIT2020. Già il 2019 ha evidenziato una tendenza positiva per il nostro Paese. La strada per il vaccino è ancora lunga ma intanto tra farmaci preventivi e curativi di nuova generazione si spera entro 10 anni di azzerare le nuove infezioni e trattare al meglio le esistenti.

“Il primo obiettivo dei prossimi anni è quello di ridurre il numero di nuove infezioni da HIV, questo è uno degli aspetti sicuramente più importanti” esordisce così la prof.ssa Antonella Castagna, Professore associato di Malattie Infettive, Università Vita-Salute San Raffaele; Responsabile Unità Funzionale Divisione Malattie Infettive, Istituto Scientifico IRCCS San Raffaele durante una presentazione al XIX congresso SIMIT2020. Già il 2019 ha evidenziato una tendenza positiva per il nostro Paese. La strada per il vaccino è ancora lunga ma intanto tra farmaci preventivi e curativi di nuova generazione si spera entro 10 anni di azzerare le nuove infezioni e trattare al meglio le esistenti.

Nel 2019 ci sono state 2.500 nuove diagnosi di HIV in Italia, nel 40% dei casi con CD4 inferiori a 200 e una incidenza più elevata nella popolazione giovane che sono i nuovi “naive” che dovranno essere trattati nei prossimi anni.
Ridurre il numero di infezioni vuol dire, in ultima analisi, arrivare al vaccino che per l’HIV ha una strada ancora lunga e complessa.

“Nei prossimi anni potremo vedere risultati, e speriamo siano positivi, di due grandi trial in parallelo: uno che studia la trasmissione intrarettale e l’altro che studia la trasmissione intravaginale ,con un vaccino che utilizza un vettore non replicante come l’adenovirus 26” precisa Castagna.

Farmaci preventivi
Sul campo della prevenzione quest’ultimo è stato un anno importante; i dati degli studi HPTN 083 e HPTN 084 evidenziano che non conta il numero di farmaci utilizzati, ma conta la composizione della molecola e la modalità di somministrazione. Infatti, i long acting stanno contaminando anche il campo della prevenzione, che è ricchissimo.

Ci sono varie modalità di approccio alla prevenzione dell'infezione tra cui i farmaci per via orale long acting e gli impianti; questi ultimi finora sono rimasti un po' confinati nell'ambiente di ricerca ma ora iniziano ad avere delle prospettive per il futuro.
In particolar modo l’impianto con islatravir; questo farmaco è nuovo inibitore della traslocazione e della trascrittasi inversa che ha molteplici meccanismi d'azione che contribuiscono a fare in modo che sia un farmaco con alta barriera genetica, attivo contro le varianti resistenti.

“Abbiamo visto i dati positivi sui macachi, stiamo vedendo i dati positivi sui primi gruppi di volontari trattati con questo impianto che è stato posizionato per 12 settimane al dosaggio di 54 e 62 mg e poi rimosso” spiega Castagna.
La strada dell'impianto con islatravir ha un potenziale importante e affascinante; questo dispositivo può dare, in teoria, una protezione per quasi un anno. Le concentrazioni soglia sono per almeno 12 mesi superiori a quelle previste per raggiungere l'obiettivo.

Sul campo della prevenzione, abbiamo sicuramente molto fervore per quanto riguarda tutta l'attività di ricerca.

Terapia antiretrovirale precoce
“Sappiamo che la riduzione del numero di nuove infezioni è legata anche a quanto abbiamo applicato la terapia antiretrovirale precoce, alla strada che è stata fatta.
Oggi abbiamo una pillola che permette di offrire al paziente tre farmaci. Il confronto tra bictegravir e dolutegravir a 144 settimane evidenzia risultati molto incoraggianti che possiamo osservare in pratica clinica pur ricordando che la popolazione che entra nei trial è abbastanza lontana come composizione dalla popolazione generale della pratica clinica basti guardare la rappresentazione delle donne all'interno degli studi clinici per darci l'idea di quanto poi sia necessaria una verifica in pratica clinica” sottolinea Castagna.

“Il futuro del prossimo anno credo che verrà arricchito dal fatto che abbiamo una classe vivace di NNRTI; abbiamo ormai a disposizione da alcuni mesi doravirina nella pratica clinica che è arrivato quasi trent’anni dopo il primo inibitore non nucleosidico” aggiunge Castagna.

Doravirina
Negli studi condotti su doravirina vi è sicuramente il limite di un mancato confronto con un inibitore delle integrasi, però doravirina è un NNRTI che oggi ha un confronto con l’inibitore delle proteasi, darunavir, rispetto a cui risulta superiore nei dati a 96 settimane.
È stata anche confrontata con efavirenz sempre a 96 settimana evidenziando una non inferiorità.

“Gli studi Gemini hanno consacrato l’approccio di una compressa con tre farmaci ma per i prossimi anni vedremo anche una compressa per offrire due farmaci. I dati di Gemini a 144 settimane sono assolutamente importanti almeno per un particolare tipo di popolazione” evidenzia Castagna.
Gli studi Gemini hanno aperto la strada al fatto che la duplice terapia antiretrovirale potrà dipendere nel futuro molto dalla composizione dei farmaci stessi.

Ad esempio, ci sono diversi studi in corso con islatravir/doravirina che è una duplice terapia molto diversa dalle precedenti: la barriera genetica è una combinazione tra i due farmaci diversi con profili di tollerabilità che si stanno rivelando molto validi.

I dati a 96 settimane di Molina et al presentati lo scorso anno a Glasgow, evidenziano che la percentuale di discontinuazione è legata agli eventi avversi e tra i pazienti che hanno ricevuto islatravir vi è una percentuale molto bassa di discontinuazione pari al 2.2%; “un dato sicuramente interessante per lo sviluppo del farmaco così come è interessante la percentuale che i pazienti trattati con islatavir hanno una HIV RNA superiore alle 200 copie pari a zero, anche se saranno gli studi di fase III a dirci la verità” aggiunge Castagna.

Gli studi di fase II hanno aperto la strada agli studi ILLUMINATE, un panorama di studi importante con una duplice terapia basata non più sugli inibitori dell'integrasi ma su trascrittasi inversa e traslocazione e quindi con uno spettro di valutazione di safety completamente diverso.

“Voglio ricordare che ridurre a zero il numero di nuove infezioni significa ridurre a zero il numero di pazienti multiresistenti; questo è un altro obiettivo importante dei prossimi anni che non possiamo prevedere se riusciremo a raggiungere. I dati che arrivano dagli studi di prevalenza di resistenza nei naive in giro per il mondo, creano qualche allarme. Per tale motivo bisogna evitare, anche nel nostro paese, che il numero di pazienti con multi resistenza aumentino, anzi questo numero va ridotto.” precisa Castagna.

Anche in questo senso un farmaco come doravirina, che ha un profilo di resistenza peculiare rispetto agli altri non nucleosidici, può aiutarci in questa strada anche sulla base del profilo mutazionale che noi vediamo nei pazienti che falliscono doravirina.
Dei vari studi ILLUMINATE emerge la rilevanza di proporre questa combinazione in duplice anche nel setting dei multi falliti.

È prevista una prima parte di valutazione dei singoli componenti: islatravir, doravirina e poi della combinazione a sette giorni per poi vedere quanto questa associazione possa aiutare nel mantenere nel tempo la viremia negativa.
“Il panorama che dovremo affrontare è quello della semplificazione e dell'ottimizzazione terapeutica visto che i pazienti in terapia antiretrovirale sono oltre 100mila perciò grazie all’arrivo anche in Italia dei long acting verrà “contaminato” molto positivamente questo setting.

Dobbiamo tener conto di poter offrire uno scenario di opzioni che sono anche ben tollerate, che hanno poche interazioni in questo senso non sono stati segnalati eventi avversi di grande rilievo con doravirina” sottolinea Castagna.
Doravirina può aiutare anche nella gestione del paziente con infezione da HIV con depressione e nell’evitare interazioni farmacologiche.

Nel confronto con efavirenz a 96 settimane sui problemi neuropsichiatrici nel paziente naive ha dato buoni risultati sia in caso di disturbi del sonno che sulla depressione.
Ha anche un impatto positivo sui lipidi che emerge nel confronto a 96 settimane con darunavir/ritonavir e anche nei confronti di efavirenz, anche qui a 96 settimane.

Infiammazione sistemica e aumento di peso
Il problema dell'infiammazione cronica sistemica fa da driver per tutte le problematiche di comorbilità che presentano i pazienti con HIV.
L'ingranaggio è multifattoriale di cui HIV e terapia antiretrovirale sono solo un elemento che scatena l'infiammazione cronica che è poi responsabile delle patologie che oggi vediamo nei pazienti.

Oggi al problema della lipodistrofia periferica e centrale si sta aggiungendo il problema dell'obesità. Secondo la Castagna questo è un fenomeno che va studiato con molta attenzione.
È noto che vi sono una serie di fattori legati al weight gain: demografici, genetici, legati alla terapia, allo stile di vita e all’HIV di per sé perché il danno sembra più importante laddove vi sia un'immunodeficienza e un'elevata replicazione virale.

Nello studio ADVANCE è evidente la differenza tra inibitori dell'integrasi e non nucleosidici (in questo caso dolutegravir ed efavirenz) e questa va spiegata considerando tutte le sue componenti.
Lo studio evidenzia bene il segnale dell'obesità associato a un aumento laddove i pazienti sono trattati con i nucleosidici. Si vede un aumento dell'obesità viscerale e della fibrosi a livello epatico, la steatosi epatica. Quest’ultimo dato oggi si sta correlando a diversi ulteriori elementi come la sindrome metabolica, il diabete mellito etc.

È un problema sicuramente legato agli stili di vita, vi à anche una base genetica ma in alcuni casi il medico deve anche porsi la domanda se cambiare terapia.
Ad oggi si sa che gli inibitori dell'integrasi sono in qualche modo coinvolti nella problematica dell’obesità, come anche il genere femminile, la razza nera, l'età sopra i 60 anni.

Lo studio DORAL è uno studio di collaborazione italiana, francese e spagnola che valuterà una nuova dual utilizzando doravirina per il suo noto profilo di safety insieme a raltegravir, inibitore dell'integrasi che sembra essere meno afflitto dal problema obesità. I dati si sapranno nel corso del 2021.
In un’analisi post hoc del 2019 i ricercatori hanno confrontato tutti i pazienti che avevano ricevuto doravirina con tutti i pazienti che avevano ricevuto darunavir-ritonavir ed efavirenz.

Dal confronto emerge un buon profilo del farmaco rispetto ai due competitor; la quota di pazienti che supera il 10% del peso corporeo è simile tra i tre bracci ed anche l’aumento del BMI.

Quindi, il weight gain associato a doravirina sembra simile a quello con efavirenz e con darunavir-ritonavir. Doravirina è un farmaco che potrebbe offrire una soluzione se il problema obesità diventasse importante anche se ancora oggi non sappiamo qual è l'effetto di uno switch back da inibitore dell'integrasi.

Lo studio DRIVE-SHIFT riconferma il dato sui lipidi a 144 settimane che è un elemento collegato alla genesi della sindrome metabolica. Utilizzando doravirina/3TC/TDF l'aumento di peso sembra modesto a 144 settimane e non sembrano apprezzarsi significative differenze rispetto a sesso, razza ed etnicità.

In conclusione, come sottolinea Castagna: “Penso che il problema dell'aumento ponderale sarà un problema che dovremo gestire in una quota probabilmente piccola di pazienti alle nostre latitudini, più importante in altre zone. Avere a disposizione una serie di opzioni multiple potrà permetterci di intervenire più efficacemente.

La Vision dell’NIH per la prossima decade è quella di un mondo dove le nuove infezioni da HIV sono rare e dove tutte le persone possano avere, senza alcun tipo di discriminazione, accesso a cure di alta qualità, senza stigma e discriminazione”.

A.Castagna. Caring for PLWH: Preparing for next decade. SIMIT 2020 13-16 dicembre.


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