HIV, rilpivirina più GSK744 ok per tenere a bada il virus come terapia di mantenimento

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Una combinazione di due farmaci antiretrovirali, rilpivirina e il nuovo inibitore dell'integrasi GSK744 si è dimostrata almeno altrettanto efficace quanto una terapia tripla standard costituita da due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) più efavirenz nel mantenere la soppressione virale nello studio LATTE (Long-Acting antiretroviral Treatment Enabling study), un trial multicentrico di fase IIb presentato durante i lavori dell’ultima Conferenza sui Retrovirus e le infezioni opportunistiche (CROI), terminata da poco a Boston.

La combinazione di rilpivirina e GSK744 è stata valutata come terapia di mantenimento, dopo aver trattato per 6 mesi i partecipanti con una combinazione di due NRTI più GSK744 per raggiungere una carica virale sotto le 50 copie/ml di HIV RNA. Alla base di questa strategia c’è il fatto che in alcuni trial si è osservato un maggior rischio di fallimento precoce della terapia con le combinazioni a base di rilpivirina nei pazienti con alta carica virale (oltre le 100.000 copie/ml ), per cui gli autori hanno scelto di non iniziare la combinazione dei due farmaci fino a quando i partecipanti allo studio non avevano già raggiunto la soppressione virale.

GSK744, sviluppato da Glaxo Smith Kline è un inibitore dell'integrasi analogo di dolutegravir caratterizzato da una lunga emivita: circa 40 ore per la formulazione orale, addirittura 40 giorni per la formulazione iniettabile (sottocute o intramuscolo). Quest’ultima è stata protagonista durante il congresso di un’altra presentazione che ha destato grande interesse, in quanto dimostra che con tale formulazione si potrebbe fare la profilassi pre-esposizione (PrEP), e prevenire quindi il contagio, facendo solo un’iniezione una volta al mese.

Lo studio LATTE è uno studio randomizzato e parzialmente in cieco, di dose-ranging, nel quale sono stati coinvolti 243 pazienti naïve alla ART, con una carica virale ≥ 1000 copie/ml e una conta dei CD4 ≥ 200 cellule/mm3. Il 96% erano uomini, il 38% non erano bianchi e il 16% aveva una carica virale iniziale superiore a 100.000 copie/ml, mentre la conta media dei CD4 al basale era di 410 cellule/mm3.

I partecipanti sono stati divisi in quattro gruppi e per i primi 6 mesi tutti sono stati trattati con l’associazione dei due NRTI (tenofovir/emtricitabina nel 69% dei casi o abacavir/lamivudina nel 31%) e il terzo farmaco era o l'NNRTI efavirenz o una delle tre diverse dosi testate di GSK744 (10, 30 o 60 mg).

Se, dopo 6 mesi, i partecipanti avevano una carica virale sotto le 50 copie/ml, nei tre gruppi trattati dall’inizio anche con GSK744 i due NRTI sono stati sostituiti con rilpivirina (25 mg), mentre quello trattato con efavirenz ha continuato a prendere i due NRTI, mantenendo quindi invariata la terapia iniziale.

I risultati presentati al CROI si riferiscono alle prime 48 settimane dello studio (24 con la terapia di induzione e 24 con quella di mantenimento). Il trial ha però una durata prevista di 96 settimane e i risultati finali saranno presentati il prossimo anno.

Dopo le 24 settimane, l'87% dei partecipanti dei tre gruppi trattati con i due NRTI più GSK744 (in totale160 su 181) aveva una carica virale sotto le 50 copie/ml, con percentuali di soppressione virale praticamente identiche tra le tre dosi, contro il 74% dei pazienti (47 su 62) del gruppo trattato con efavirenz . Nei pazienti dei tre gruppi trattati con GSK477, i due NRTI sono stati sostituiti con rilpivirina. I pazienti con viremia non rilevabile che hanno partecipato alla fase successiva dello studio, quella della terapia di mantenimento, sono risultati, quindi, 207.

Dopo 48 settimane, l’82% di tutti i partecipanti che avevano iniziato la terapia con GSK744 (compresi i pazienti che hanno sospeso dopo le prime 24 settimane) e il 71% di quelli del gruppo efavirenz aveva una carica virale inferiore a 50 copie/ml, ma la differenza dell’11% non è statisticamente significativa a causa dei numeri relativamente piccoli. La differenza è stata determinata esclusivamente dalla soppressione virale più bassa con efavirenz nelle prime 24 settimane.

Le percentuali di successo più basse per efavirenz nei primi 6 mesi sono dipese in gran parte da interruzioni causate da tossicità, in particolare i ben noti neuropsichiatrici effetti collaterali di questo farmaco. Gli abbandoni a causa di tossicità dopo i primi 6 mesi di terapia sono stati il 13% nel braccio efavirenz contro il 3% nell’insieme dei tre bracci GSK744; tenendo conto anche dei drop-out dovuti al fallimento virologico, le percentuali corrispondenti sono state rispettivamente del 21% con efavirenz contro 8% con GSK744.

L'unico effetto collaterale risultato significativamente più frequente con l’inibitore dell’integrasi sperimentale è risultata la cefalea, nella maggior parte dei casi lieve (22% con GSK744 contro 11% con efavirenz) e comunque mai responsabile di abbandoni dello studio.

Anche se sono ora necessari dati più a lungo termine, concludono gli autori, questi risultati sono già tali da giustificare una sperimentazione delle formulazioni iniettabili di rilpivirina e GSK744 come terapia di mantenimento.

D. Margolis, et al. 744 and Rilpivirine as Two-Drug Oral Maintenance Therapy: LAI116482 (LATTE) Week 48 Results. 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Boston, abstract 91LB, 2014.